Гормональна терапія в комбінованому лікуванні раку передміхурової залози - Разом проти раку

Рак передміхурової залози (РПЖ) в даний час є одним з найбільш поширених видів злоякісних новоутворень у світі. За захворюваності РПЖ займає 1 місце в США і 2 місце (після раку легенів) в країнах Західної Європи. У Росії в 2002 році пухлини передміхурової залози посіли 4 місце в структурі онкологічної захворюваності чоловічого населення після раку легенів, шлунку та новоутворень шкіри. При цьому за темпами зростання показника захворюваності РПЖ значно випереджає пухлини інших локалізацій. Розвиток ситуації в останнє десятиліття в Росії дуже схоже на становище, що склалося в США в другій половині 80-х і початку 90-х років. Пов'язано це з широким розповсюдженням в клінічній практиці тесту з визначення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА) у сироватці крові та мультифокальної трансректальной біопсії передміхурової залози. Діагностика РПЖ на основі визначення ПСА привела не тільки до збільшення виявляємості хворих, але й змінила структуру розподілу хворих за стадіями пухлинного процесу в бік переважання більш ранніх стадій захворювання. Так, в 2002 році в Росії частка хворих, у яких виявлено I-II стадія захворювання, склала 33,8%, а III стадія - 38,5%. У 23,3% пацієнтів первинно діагностується метастатический РПЖ. Одним з основних видів лікування РПЖ є гормональна терапія. На стадії генералізованого (метастатичного) пухлинного процесу гормонотерапія є провідним і найбільш ефективним варіантом лікування, що дозволяє домагатися ремісії та стабілізації захворювання у більшості хворих. При локалізованому (II стадія) і місцево-поширеному (III стадія) РПЖ гормональна терапія також може застосовуватися як самостійний метод лікування, але більш поширеним варіантом лікувальної тактики є застосування ендокринних впливів у поєднанні з хірургічною операцією або променевою терапією. Гормонотерапія може проводитися перед початком хірургічного або променевого лікування, в цьому випадку її прийнято називати неоад'ювантной. У тому випадку, коли гормональне лікування призначається після операції або опромінення, терапія позначається як ад'ювантна. В даний час в клінічній практиці використовується кілька різних режимів і схем комбінованого лікування РПЖ із застосуванням гормональної терапії. Основною метою проведення неоад'ювантної і ад'ювантної гормонотерапії є збільшення загальної та безрецидивної виживаності хворих РПЖ, але в різних клінічних ситуаціях гормонотерапія вирішує різні завдання. Неоад'ювантна гормонотерапія перед хірургічним лікуванням РПЖНаіболее радикальним методом лікування хворих з інтракапсулярной РПЖ (T1-T2N0M0) та деяких хворих з екстракапсулярної інвазією пухлини (T3a N0M0) є радикальна простатектомія (РПЕ). Хірургічне лікування не призводить до великої кількості ускладнень і забезпечує високі показники загальної і пухлинно-специфічною виживання хворих. Однак труднощі передопераційної оцінки ступеня поширеності пухлини передміхурової залози і відповідно клінічної стадії РПЖ призводять до гиподиагностике поширеності процесу на доопераційному етапі і до зниження у зв'язку з цим хірургічного радикалізму. За даними клініки Mейо, котра володіє досвідом декількох тисяч РПЕ, майже у половини хворих з клінічно локалізованим РПЖ при післяопераційному морфологічному дослідженні виявили інвазивний ріст в парапростатіческую клітковину, проростання в насінні бульбашки або метастази в тазових лімфатичних вузлах. Збільшенню числа нерадикальних операцій сприяє також прагнення хірурга до досягнення хороших функціональних результатів і застосування у зв'язку з цим нервосберегающей (для збереження потенції) і уретросберегающей (для поліпшення функції довільного сечовипускання) техніки при недооцінки можливості екстракапсулярного поширення пухлини. Так, за даними різних хірургів, кількість операцій, що супроводжуються наявністю пухлини по лінії резекції, становить 0-71% (в середньому 28%). При аналізі операційного патоморфологического матеріалу після 1,088 РПЕ, виконаних у клініці Mейо у хворих з клінічною стадією Т3 (вихід пухлини за межі капсули передміхурової залози), наявність пухлинного росту по лінії резекції виявлено у 537 (49%) хворих, а у 326 (30% ) хворих виявлені метастази в регіонарних лімфатичних вузлах. Метод неоад'ювантної (передопераційної) гормональної терапії був запропонований з метою підвищення радикалізму оперативного втручання, зменшення числа рецидивів і відповідно з метою поліпшення безрецидивної виживаності. Ще в 1944 р Vallet запропонував виконувати перед промежностной РПЕ двосторонню орхідектомія. У подальшому були опубліковані дані про збільшення 10- і 15-річної виживаності хворих місцево-поширеним РПЖ, яким перед РПЕ виконувалася хірургічна кастрація. Виражене зменшення розмірів пухлини і гальмування пухлинного росту за рахунок апоптозу (програмованої загибелі) злоякісних клітин в результаті неоад'ювантной гормонотерапії продемонстровано в ряді експериментальних робіт на перевівних пухлинах у мишей. Але білатерально орхідектомія і естрогенотерапія не знайшли широкого застосування в клініці в якості варіантів неоад'ювантной гормонотерапії внаслідок значного числа побічних ефектів. Найбільш інтенсивно метод передопераційної гормонотерапії став розвиватися після того, як в клінічній практиці використовувати агоністи ЛГРГ (Золадекс, Леупролід) і нестероїдні антіандрогени (Касодекс, Флутамід), які застосовувалися, в основному, в режимі комбінованої (максимальної) андрогенної блокади. У дослідженні канадської групи Labrie (1993) застосування комбінованої блокади андрогенів протягом 3 місяців призвело до зниження частоти виявлення пухлинного росту по лінії резекції до 13% порівняно з 38% у групі хворих, яким проводилося тільки хірургічне лікування. Максимальна андрогенна блокада використовувалася як неоад'ювантної гормонотерапії і в інших дослідженнях, також показали достовірне зниження частоти нерадикальних операцій у хворих, які отримували неоад'ювантну гормонотерапію (табл. 1). Таблиця 1. Частота виявлення пухлини по лінії резекції (%) у дослідженнях з неоад'ювантної гормонотерапії Незважаючи на підвищення радикалізму оперативних втручань, яке забезпечує неоад'ювантна гормонотерапія, ні в одному дослідженні не було досягнуто відмінностей у частоті і тривалості безрецидивного періоду після РПЕ. Розвиток біохімічного рецидиву РПЖ (підвищення рівня ПСА> 0,1) спостерігалося однаково часто як у хворих, яким проводилася неоад'ювантна гормонотерапія, так і у хворих, які мали лише хірургічне лікування. Проте ні в одній публікації, присвяченій неоад'ювантной гормонотерапії перед РПЕ, не наводяться віддалені результати лікування (загальна і пухлинно-специфічна виживаність хворих протягом 5 і 10 років). Для того щоб підвищити ефективність передопераційної гормонотерапії пропонується кілька способів, основним з яких є збільшення тривалості курсу гормонального лікування. Пропонується замість традиційного 3-місячного курсу проводити андрогенную блокаду протягом 8 і 12 міс. Ряд авторів вважає за доцільне проводити гормональну терапію до максимального зниження рівня ПСА. Однак слід пам'ятати, що подовження передопераційного періоду завжди таїть небезпеку прогресування пухлинного процесу, незважаючи на гормональні впливи. Іншим можливим варіантом покращення результатів комбінованого лікування є застосування нових схем гормональної терапії, зокрема, монотерапії антиандрогенами. В даний час у відділенні онкоурології МНІОІ ім. П. А. Герцена, а також в клініках урології Військово-медичної академії та Російської медичної академії післядипломної освіти проводиться вивчення ефективності передопераційної гормонотерапії Касодексом в дозі 150 мг протягом 3 місяців у хворих з високим ризиком поширення пухлини за межі капсули передміхурової залози. Попередні результати показують, що терапія Касодексом в дозі 150 мг призводить до зниження рівня ПСА на 86,1% та зменшення обсягу передміхурової залози на 44%. Частота біохімічного прогресування протягом 6-18 міс після РПЕ становить 33,3% у групі хворих, які отримували касодекс і 54,6% у групі хірургічного лікування. Ад'ювантна гормональна терапія після хірургічного лікування РПЖНесмотря на те, що у більшості хворих з клінічно локалізованим (інтракапсулярной) РПЖ в результаті хірургічної операції досягається повне лікування від хвороби, у 30% пацієнтів після РПЕ розвивається рецидив захворювання. Спочатку, як правило, у цих хворих розвивається біохімічний рецидив - (зростання рівня ПСА в сироватці) без ознак місцевого рецидиву або генералізації. На цій стадії в організмі хворого існують мікроскопічні групи клітин РПЖ, які не можуть бути виявлені існуючими методами діагностики. Розвиток ПСА-прогресування може відображати як місцевий рецидив хвороби, так і дисемінацію пухлинних клітин по лімфатичних шляхах і внутрішнім органам. Проведення ад'ювантного гормонального лікування найбільш доцільно на цій стадії захворювання, так як ефективність терапії більш висока при невеликій пухлинної масі. Крім того, при мінімальних проявах хвороби загальний стан хворого залишається хорошим, що дозволяє призначати адекватні дози і режими лікування. Ад'ювантна гормональна терапія після РПЕ призначається, в основному, при виявленні інвазії пухлини за межі капсули передміхурової залози, пухлинного росту по лінії резекції або метастазів в тазових лімфатичних вузлах. До теперішнього часу проведено кілька великих досліджень, які показали перевагу негайної ад'ювантної гормонотерапії перед спостереженням після РПЕ. У пацієнтів, які отримували негайну гормонотерапію, значно рідше розвивалися такі ускладнення РПЖ як болі в метастатичних вогнищах, інфравезікальная обструкція, що вимагає виконання трансуретральної резекції передміхурової залози, патологічні переломи, компресія спинного мозку. У спеціальному дослідженні, присвяченому застосуванню післяопераційної гормонотерапії у хворих без метастазів в лімфатичних вузлах, безрецидивної виживаність протягом 5 років реєструвалася на 25,2% частіше. Найбільш часто ад'ювантна гормонотерапію призначають хворим, у яких виявляють метастатична поразка тазових лімфатичних вузлів. У дослідженні ECOG продемонстровано статистично достовірне збільшення загальної виживаності при проведенні ад'ювантної лікування після РПЕ при виявленні метастазів у лімфатичних вузлах. Рецидиви РПЖ протягом 7 років після операції діагностовано тільки у 14,9% хворих, які отримували негайну післяопераційну гормонотерапію і у 89,4% хворих, яким ад'ювантне лікування не проводилося. В рамках програми ЕРС (ранній рак передміхурової залози) було проведено велике дослідження, присвячене оцінці ефективності ад'ювантної гормонотерапії (включало 8,013 хворих). Хворим після місцевого лікування (РПЕ, променева терапія або спостереження) призначали гормонотерапію Касодексом в дозі 150 мг, контрольна група отримувала плацебо. Після спостереження протягом 3 років виявлено достовірне зниження ризику прогресування РПЖ (на 42%) і ризику розвитку кісткових метастазів (на 33%) у групі пацієнтів, які отримували касодекс. Також зазначено, що зниження ризику прогресування хвороби при призначенні касодекса 150 мг особливо виражено в підгрупі хворих з лімфогенними метастазами. Неоад'ювантна гормонотерапія перед променевою терапією РПЖДістанціонная променева терапія за радикальною програмою і внутритканевая променева терапія (брахітерапія) поряд з хірургічним лікуванням є основними методами лікування локалізованого і місцево-поширеного РПЖ. Ефективність променевої терапії у великій мірі залежить від дози опромінення, яка підводиться до передміхурової залози. Численні дослідження показали, що кращі результати лікування досягаються при дозі опромінення 70 Гр і більше. Однак збільшення дози променевої терапії призводить до збільшення частоти і вираженості побічних токсичних ефектів з боку оточуючих органів, в першу чергу, сечового міхура і прямої кишки. Проведення неоад'ювантної гормонотерапії перед дистанційним опроміненням дозволяє зменшити обсяг передміхурової залози і відповідно зменшити обсяг навколишніх тканин, що потрапляють в зону опромінення. Так, після 3 місяців неоад'ювантної терапії золадекс обсяг передміхурової залози зменшується на 37%, а променеве навантаження на сечовий міхур і пряму кишку знижується, відповідно на 46 і 18%. За рахунок меншої променевого навантаження на навколишні тканини після неоад'ювантної гормонотерапії можливо підведення до передміхурової залози більш високої дози опромінення, що призводить до підвищення ефективності променевого лікування. У великому рандомізованому дослідженні було показано, що місцевий рецидив протягом 8 років після променевої терапії локалізованих і місцево-поширених форм РПЖ розвинувся у 37% хворих, які отримували неоад'ювантну гормональну терапію за схемою максимальної андрогенної блокади (золадекс і флутамид), і у 49% хворих , яким неоад'ювантна гормонотерапія не проводилася. Виживання хворих у групі комбінованого лікування також виявилася більш високою, але відмінності не були статистично достовірними. В іншому дослідженні хворим РПЖ через 2 роки після закінчення дистанційної променевої терапії виконували біопсію передміхурової залози. Залишкова пухлина в біопсійного матеріалі виявлена ??у 29% хворих, яким проводили неоад'ювантну терапію за схемою максимальної андрогенної блокади протягом 3 місяців перед опроміненням, і у 69% хворих, які гормональне лікування не отримували. Нерідко неоад'ювантну гормонотерапію з метою зменшення обсягу передміхурової залози призначають перед проведенням брахітерапії, так як виконання ефективної імплантації радіоактивних зерен можливо при обсязі простати, що не перевищує 50-60 куб. см. Ад'ювантна гормональна терапія після променевої терапії РПЖПроведеніе гормональної терапії під час і після закінчення курсу променевої терапії також дозволяє покращити результати лікування хворих РПЖ. У великому дослідженні, що включає 977 хворих, порівнювали ефективність самостійної дистанційної променевої терапії РПЖ і опромінення з наступною ад'ювантної терапією золадекс протягом всього життя пацієнта. Ад'ювантна гормонотерапія призвела до збільшення безрецидивної виживаності до 60% порівняно з 44% в групі тільки променевого лікування та зменшення частоти розвитку біохімічного рецидиву РПЖ з 53% до 20% (при середньому періоді спостереження 4,5 року). Найбільш ефективна виявилася ад'ювантна гормонотерапія в підгрупі хворих з поганими прогностичними факторами: вираженим розповсюдженням пухлини за межі капсули і на навколишні органи і низьким ступенем гістологічної диференціювання РПЖ. В іншому дослідженні, проведеному Європейською групою з вивчення раку, терапію золадекс проводили протягом 3 років після дистанційної променевої терапії місцево-распростран РПЖ. Загальна 5-річна виживаність хворих, які отримували ад'ювантну гормональну терапію, вірогідно перевищувала виживання у групі хворих, яким проводили тільки опромінення, а гормонотерапію призначали при рецидив захворювання (відповідно 79 і 62%). Крім того, показник безрецидивної виживаності також виявився значно вищим у групі ад'ювантного лікування (85%) у порівнянні з групою променевої терапії (48%). Середня тривалість безрецидивного перебігу склала 6,6 років у групі комбінованого лікування і 4,4 року в групі хворих, що не отримували ад'ювантного гормонального лікування. Слід зазначити, що оптимальна тривалість ад'ювантної гормонотерапії після променевої терапії в даний час не визначена, але тривалість курсу гормонального лікування менше 6 місяців не приводить до поліпшення результатів лікування. В останні роки в клінічній практиці стали використовуватися режими интермиттирующей (переривчастою) гормональної терапії. У деяких дослідженнях показана однакова ефективність ад'ювантної интермиттирующей і безперервної гормонотерапії після променевого або хірургічного лікування РПЖ, але число хворих і терміни спостереження невеликі, тому питання про можливість проведення переривчастою гормонотерапії з ад'ювантної метою потребує подальшого вивчення. Таким чином, неоад'ювантна та ад'ювантна гормональна терапія із застосуванням сучасних ефективних препаратів дозволяє суттєво покращити результати лікування хворих РПЖ. Автор: кандидат мед. наук Б. Я. Алексеев Матеріал взято з журналу "Разом проти раку", №3, 2004.