Лікування раку яєчок в Ізраїлі

Першим етапом лікування всіх пухлин яєчка є орхфунікулектомія, під час якої видаляється яєчко з насіннєвим канатиком. При несеміномних герміногенних пухлинах яєчка (НГОЯ) подальша тактика лікування визначається гістологічною будовою, рівнем пухлинних маркерів до і після орхфунікулектоміі, стадією захворювання. (Вартість лікування раку яєчка в Ізраїлі) Підвищення рівня альфа-фетопротеїну (АФП) відзначається у 50% -70%, бета-хоріонічного гонадотропіну (ХГ) у 40% -60% хворих НГОЯ. Збереження підвищених концентрацій пухлинних маркерів у сироватці крові після виконання орхфунікулектоміі дозволяє запідозрити наявність метастазів. Найбільш часто при НГОЯ уражаються лімфатичні вузли заочеревинних (90% випадків) і легені. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Герміногенние пухлини яєчка I стадії Перша стадія несеміномних герміногенних пухлин яєчка встановлюється хворим після виконання орхфунікулектоміі при відсутності метастазів, за даними КТ грудної та черевної порожнини , і нормалізації рівня пухлинних маркерів. В даний час запропоновано три альтернативні методи лікувальної тактики у хворих НГОЯ I стадії. Динамічне спостереження З появою сучасних методів візуалізації, особливо комп'ютерної томографії (КТ) та визначення концентрації рівня пухлинних маркерів сироватки крові, значно збільшилася точність діагностики I стадії НГОЯ. Дослідження результатів лікування хворих, яким виконувалася заочеревинна лімфаденектомія (ЗЛАЕ), показали, що 20% -25% пацієнтів з клінічною I стадією захворювання мають мікрометастази в заочеревинних лімфовузлах. Надалі у 10% хворих цієї групи відзначається поява вісцеральних метастазів. Теоретично це означає, що 70% пацієнтів з I стадією НГОЯ можуть бути вилікувані тільки орхфунікулектоміей. Використання КТ і визначення рівня пухлинних маркерів дають можливість виявляти рецидиви на ранніх термінах, коли пухлина має невеликі розміри, і застосування хіміотерапії (ХТ), заснованої на препаратах платини, дозволяє повністю вилікувати практично всіх хворих цієї групи. У 1979 р в Англії було проведено дослідження нового напрямку в лікуванні хворих несеміномнимі пухлинами яєчка I стадії динамічного спостереження. Надалі в усьому світі були виконані численні дослідження, присвячені цьому питанню, що включили більше 2000 хворих. Сумарні результати були наступними: частота рецидивування після видалення первинної пухлини при I клінічної стадії НГОЯ склала 30%. Понад 95% рецидивів розвивалося протягом перших двох років після орхфунікулектоміі, в середньому через 4-13 місяців. У більшості робіт найбільш часто прогресування захворювання відзначалося через 4-5 місяців після видалення первинної пухлини. П'ятдесят відсотків рецидивних пухлин локалізувалося в заочеревинному просторі, при цьому в одній третині випадків не відзначалося підвищення рівня пухлинних маркерів. Одна третина рецидивів розвивалася в легенях і медіастинальної лімфовузлах, концентрація АФП і ХГ зростала лише у 11% хворих. У більшості пацієнтів, особливо при підвищенні рівня пухлинних маркерів, рецидиви діагностували на ранніх стадіях, і проведення ХТ, заснованої на препаратах платини, дозволило досягти чудових результатів. З 2222 пацієнтів, включених у дослідження, 2169 (97,6%) живі без ознак захворювання. Практично всі з 53 померлих хворих загинули від прогресування пухлинного процесу. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Заочеревинна лімфаденектомія До появи хіміотерапії, заснованої на препаратах платини, основним методом лікування хворих НГОЯ була заочеревинна лімфаденектомія (ЗЛАЕ). Найбільш серйозним недоліком цієї операції є розвиток ретроградної еякуляції і безпліддя. Це пов'язано з тим, що під час лімфодіссекціі перетинаються відповідальні за сім'явиверження постгангліонарні еферентні симпатичні волокна, розташовані парааортальной нижче рівня відходження нижньої брижових артерії. У 1982 р Narayan при I стадії НГОЯ вперше виконав ЗЛАЕ із збереженням цих нервових стовбурів. При цьому, збільшення частоти рецидивування відзначено не було. У 1990 р дані Narayan були підтверджені Richie. В даний час лікувально діагностична нервсберегающая заочеревинна лімфаденектомія є одним із загальноприйнятих варіантів лікування пацієнтів з герміногеннимі пухлинами I стадії. Ретроперитонеального лімфатична тканина віддаляється з урахуванням найбільш частою локалізації метастазів у заочеревинному просторі. При цьому зберігаються симпатичні волокна, що забезпечують антеградную еякуляцію. У групі хворих, які не мали метастазів у віддалених заочеревинних лімфовузлах, повне лікування за допомогою хірургічного методу досягається в 95% випадків. Однак у 5-10% пацієнтів з негативним результатом морфологічного дослідження після ЗЛАЕ розвиваються рецидиви пухлини. При наявності мікрометастазів у віддалених заочеревинних лімфовузлах ЗЛАЕ забезпечує лікування 50-75% хворих. У випадках рецидивування після хірургічного лікування проведення хіміотерапії призводить до повного одужання 97-99% пацієнтів. Прогресування захворювання після ЗЛАЕ відзначається у 5-10% пацієнтів. У більшості випадків рецидиви пухлини розвиваються протягом перших двох років після операції. Найчастіше при прогресуванні пухлинного процесу у оперованих пацієнтів з'являються метастази в легені. Місцеві рецидиви в заочеревинному просторі розвиваються вкрай рідко, в основному, у хворих з метастатичних зміненими лимфоузлами. Хірургічний метод лікування хворих I стадією НГОЯ має ряд переваг. Сучасні неінвазивні методи діагностики не володіють достатньою роздільною здатністю, і в ряді випадків стадія захворювання знижується. Враховуючи те, що в 90% випадків НГОЯ метастазують в заочеревинні лімфовузли, хірургічне видалення лімфатичної тканини з заочеревинного простору є золотим стандартом стадирования при пухлинах яєчка. Операція допомагає достовірно підтвердити наявність або відсутність метастазів, і обрати відповідну тактику подальшого лікування. Так як виконання ЗЛАЕ призводить у більшості випадків до одужання хворих I стадією НГОЯ, необхідність проведення хіміотерапії надалі відпадає. Низька стадія захворювання дозволяє, виконуючи невеликий обсяг хірургічного втручання, зберігати симпатичні нервові волокна, відповідальні за еякуляцію. Тому у більшості хворих зберігається здатність до запліднення. Крім того, операція збільшує психологічний комфорт пацієнта, у якого відпадає необхідність чекати появи рецидиву. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Хіміотерапія Хіміотерапія при клінічної та гістологічної стадії НГОЯ стала застосовуватися відносно недавно. Кількість опублікованих досліджень, присвячених цьому питанню, невелика. Найбільша ефективність відмічена при застосуванні курсів ад'ювантної хіміотерапії. Повне лікування досягається у 97-99% хворих. Вірогідність розвитку як гострих, так і хронічних ускладнень низька, завдяки малій кількості курсів хіміотерапії. На підставі вивчення результатів лікування хворих НГОЯ I стадії, що перебували під динамічним спостереженням, кількома дослідниками були виділені прогностичні параметри для визначення груп з високим і низьким ризиком розвитку рецидиву. Pont вважає, що з меншою безрецидивной виживанням асоційована судинна інвазія. Gimmi відносить до несприятливих прогностичним факторів наявність елементів ембріонального раку в первинної пухлини і стадію р Т 2 і більше. У роботі Medical Research Council (MRC) незалежними прогностичними факторами виявилися: 1) пухлинна інвазія лімфатичних щілин і судин, 2) інвазія кровоносних судин, 3) елементи ембріонального раку в пухлині яєчка, 4) відсутність елементів пухлини жовткового мішка в первинної пухлини. За даними MRC (Medical Research Council), при застосуванні ХТ у пацієнтів з наявністю трьох або чотирьох факторів ризику дворічна безрецидивної виживаність склала лише 42%, тоді як у хворих з двома і одним фактором ризику цей показник досягав 75% і 91% відповідно. На підставі цих даних, MRC пропонує проведення хіміотерапії тільки хворим з високим ризиком розвитку рецидивів. Більшість дослідників підтримує цю точку зору. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Таким чином, враховуючи однакову ефективність існуючих лікувальних підходів до хворих НГОЯ I стадії, вибір тактики повинен визначатися індивідуально. З метою зниження летальності та покращення безпосередніх результатів лікування необхідне ретельне обстеження, точне стадирование і уважне дослідження гістологічної будови первинної пухлини. Крім того обов'язкове оцінка наявності судинної та лімфатичної інвазії, рівня пухлинних маркерів і стадії р Т. Хворі НГОЯ I стадії з відсутністю факторів ризику можуть перебувати під динамічним спостереженням, що дозволяє уникнути ускладнень ЗЛАЕ. До цієї групи належить близько 1/3 пацієнтів, частота рецидивів у них мінімальна. У групі пацієнтів, що мають несприятливий прогноз, частота рецидивів у багато разів вище. Якщо в первинної пухлини присутні елементи тератоми, найбільш ймовірно прогресування захворювання в заочеревинному просторі. Враховуючи нечутливість тератоми до ХТ, в цьому випадку показано виконання ЗЛАЕ. Серед хворих з елементами ембріонального раку в новоутворенні яєчка (80%) частота рецидивів досягає 50%. При цьому метастази в ретроперитонеальному просторі і легких розвиваються з однаковою частотою. Для цієї групи пацієнтів оптимальний метод лікування остаточно не визначений. У подібній ситуації можливе виконання ЗЛАЕ. У ряді досліджень відзначено поліпшення результатів при застосуванні ХТ. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Спостереження До теперішнього часу не розроблено загальноприйнятої тактики спостереження за хворими НГОЯ I стадії після орхрофунікулектоміі. Ми вважаємо, що контрольне обстеження повинно включати УЗД органів черевної порожнини і заочеревинного простору, рентгенографію органів грудної клітки та визначення рівня пухлинних маркерів щомісячне протягом 1-го року і кожні 2 місяці протягом 2-го року. Враховуючи низьку частоту рецидивування через 2 роки після орхофунікулектоміі, надалі обстеження досить проводити 1 раз на рік. Більшість дослідників пропонує виконувати КТ органів грудної, черевної порожнин та заочеревинного простору кожні 4 місяці протягом 1-го року і кожні 4-6 місяців протягом 2-го року після видалення пухлини яєчка, а також в кінці 5-го року спостереження. Хворі НГОЯ I стадії, піддані ЗЛАЕ потребують аналогічних контрольних обстеженнях, особливо протягом перших двох років. Враховуючи низьку частоту рецидивування через 2 роки після операції, надалі обстеження досить проводити 1 раз на рік. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Герміногенние пухлини яєчка II A, B стадії Герміногенние пухлини яєчка II стадії характеризуються наявністю метастазів у заочеревинні лімфовузли. При II A, B стадіях захворювання (заочеревинні лімфовузли менше 5 см) можливе застосування двох лікувальних підходів, що дають однаковий відсоток лікування: індукційна хіміотерапія з подальшою ЗЛАЕ і первинна ЗЛАЕ з ад'ювантної хіміотерапією. Індукційна хіміотерапія з подальшою ЗЛАЕГерміногенние пухлини яєчка унікально чутливі до хіміотерапевтичне лікування. C 1974 по 1976 було проведено перше дослідження комбінації PVB, яка використовувалася при лікуванні 47 хворих несеміномнимі пухлинами яєчка, з досягненням повної регресії пухлини у 70% пацієнтів. У 1981 і 1986 були опубліковані повідомлення про застосування п'ятикомпонентної комбінації VAB-6 у хворих несеміномнимі пухлинами яєчка. Ефективність VAB-6 виявилася достовірно вище, ніж PVB (78% повних регресій), а токсичність значно нижче. В даний час комбінація BEP є стандартної хіміотерапії першої лінії при лікуванні несеміномних пухлин яєчка. Ефективність хіміотерапії залежить від ступеня поширеності пухлинного процесу. Численними дослідниками порівнювалися ефективність і токсичність різних режимів індукційної хіміотерапії при лікуванні несеміномних пухлин яєчка з хорошим прогнозом (мінімальна і помірна ступеня поширення хвороби). Університетом Індіани була виконана робота, яка доводить, що проведення 3-х курсів індукційної хіміотерапії за схемою BEP настільки ж ефективно, як і проведення 4-х. Виняток 4-го курсу BEP дозволило знизити токсичність. Був зроблений висновок, що в якості індукційної хіміотерапії при несеміномних пухлинах яєчка може використовуватися 3 курсу ВЕР, що було підтверджено подальшими дослідженнями тих же авторів. Багатьма авторами вивчалося значення блеомицина в індукційній хіміотерапії герміногенних пухлин яєчка. Було проведено дослідження, що порівнює ефективність 3-х курсів ВЕР і 3-х курсів ЕР. Однак, спроба виключення блеомицина з метою зниження токсичності хіміотерапії призвела до зниження ефективності лікування. При порівнянні 4 курсів ЕР і 3 курсів ВЕР була доведена їх однакова ефективність. Таким чином, в даний час в якості індукційної поліхіміотерапії першої лінії загальноприйнятим вважається проведення 3-х курсів BEP або 4-х курсів ЕР. В іншому дослідженні була доведена однакова ефективність 3 курсів VAB-6 і 4 курсів ЕР на етапі індукції при менш вираженій токсичності 4-х курсів ЕР. При порівнянні PVB і PV не виявлено відмінностей між безпосередніми та віддаленими результатами. Група з поганим прогнозом становить від 31% (за класифікацією MSKCC) до 61% (за класифікацією EORTC) від усіх хворих герміногеннимі пухлинами яєчка. Результати хіміотерапевтичного лікування цих пацієнтів залишаються незадовільними: ефективність становить 40-60%. Незважаючи на те, що проводяться пошуки більш агресивних режимів, на даний момент найбільш ефективним залишається проведення 4-х курсів ВЕР. У зв'язку з появою колоніе- стимулюючих факторів і можливості виконання аутотрансплантации кісткового мозку, стало можливе проведення високодозової хіміотерапії препаратами, з гематологічною токсичністю і викликають глибоку лейкотромбопенію. Одним з варіантів підвищення інтенсивності індукційної терапії є скорочення інтервалів між курсами хіміотерапії, що запобігає проліферації пухлини і розвиток резистентності до протипухлинних препаратів. Перспективний напрямок хіміотерапії хворих з поганим прогнозом чергування різних комбінацій. Однак, невелика кількість спостережень не дозволяє зробити остаточних висновків щодо даного підходу до лікування хворих дисемінований НГОЯ. Таким чином, в даний час одним з методів лікування хворих НГОЯ II A, В стадій є проведення трьох курсів індукційної хіміотерапії за схемою ВЕР або 4 за схемою ЕР. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Резидуальна пухлина більше 1 см після ХТ підлягає хірургічному видаленню. Первинна хіміотерапія дозволяє досягти повної ремісії у 87% пацієнтів при II A і у 67% при II В стадіях, що дозволяє відмовитися від подальшого хірургічного лікування. До недоліків цієї лікувальної тактики можна віднести проведення ХТ хворим, які її не потребують. До цієї групи пацієнтів відносяться хворі тератомою, що є нечутливою до хіміотерапії, а також хворі, у яких відбулося завищення стадирования. Проведення більшої кількості курсів зумовлює велику токсичність, ніж при проведенні ХТ після ЗЛАЕ. Крім того, фіброз ретроперитонеальному тканин після ХТ ускладнює виконання ЗЛАЕ, збільшує тривалість операції та частоту післяопераційних ускладнень. ЗЛАЕ з подальшою ХТВторим можливим підходом при лікуванні НГОЯ II А, В стадій є виконання ЗЛАЕ з подальшою ХТ. Видалення заочеревинних лімфовузлів носить лікувально-діагностичний характер. Близько 50% пацієнтів з II А і В стадіями можна вилікувати тільки за допомогою ЗЛАЕ, не наражаючись токсичного впливу ад'ювантної хіміотерапії. Однак, при використанні тільки хірургічного методу прогресування захворювання відзначається у 25% хворих при II А і у 50% при II В стадіях. Це диктує необхідність проведення 2 курсів ад'ювантної хіміотерапії за схемою ВЕР. Застосування даної тактики забезпечує одужання 99% хворих. Місцеві рецидиви розвиваються в 3% випадків, і вимагають проведення 3-4 курсів хіміотерапії. Крім високого лікувального ефекту, перевагою ЗЛАЕ є точне стадирование пухлинного процесу. Це дає можливість уникнути проведення хіміотерапії при хибнопозитивних результати КТ. До недоліків відноситься ймовірність розвитку післяопераційних ускладнень, у тому числі ретроградної еякуляції. (Лікування раку яєчок в Ізраїлі) Герміногенние пухлини яєчка IIC-III стадії Лікування хворих несеміномнимі герміногеннимі пухлинами яєчка II С і III стадії (заочеревинні метастази більше 5 см) завжди починають з індукційної