Запалення жирової тканини (частина 7). Немедикаментозне лікування

Відкриття феномену запалення жирової тканини (ВЖТ) і його значення як сполучної ланки між ожирінням і його наслідками визначають інтерес лікарів і дослідників до проблеми терапевтичного впливу на запальний процес в жировій тканині (ЗТ). Сучасна медична наука поки не розробила методи лікування, які мають терапевтичною метою ВЖТ. Однак накопичилося досить багато даних про вплив на ВЖТ методів, що використовуються при лікуванні ожиріння та його ускладнень. У попередній частині огляду ми представили дані дії на ВЖТ різних медикаментозних засобів. У цій частині огляду обговорюються немедикаментозні методи - зміна способу життя, фізична активність і спорт, дієтичні обмеження. ВЖТ проявляється клітинної інфільтрацією, фіброзом, змінами мікроциркуляції, зрушенням секреції адипокіни і метаболізму в ШТ, а також накопиченням в крові таких неспецифічних маркерів запалення як С-реактивний білок (СРБ), фібриноген, лейкоцити, фактор некрозу пухлини-? (ФНП?), Інтерлейкіни (ІЛ), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), інгібітор активатора плазміногену-1 (ІАП-1), рівень яких відображає вираженість процесу. Зростання концентрації прозапальних регуляторних субстанцій при ожирінні виявляється не тільки в крові, але також локально: у ЗТ підвищується експресія m RNA ФНП? та ІЛ-1, зростає концентрація цих цитокінів. Перераховані морфологічні та біохімічні параметри використовуються для оцінки вираженості ВЖТ і впливу на нього лікувальних факторів. Вплив різних факторів на ВЖТ, в першу чергу, визначається динамікою ожиріння. Підвищення ступеня ожиріння супроводжується посиленим ростом рівня маркерів запалення на локальному та системному рівні. Зменшення кількості жиру, особливо вісцерального, протікає зі зменшенням рівня маркерів запалення як в крові, так і в ЗТ. Зниження параметрів ВЖТ спостерігалося при зменшенні ожирінні незалежно від застосовувався методу лікування. Особливо наочно значення зниження ожиріння демонструється результатами хірургічного лікування: шлунково-кишкового шунтування або бандажування шлунка, при яких вага тіла знижувався на 30%. Через 6 місяців після операції шлунково-кишкового шунтування рівень ІЛ-6 знижується на 59%. Через рік після бандажування шлунка рівень СРБ знизився на 70%. Зазначені хірургічні втручання зменшують переважно масу вісцерального жиру. Примітно, що ліпідосакція підшкірного жиру не впливала на СРБ, ФНО- ?, ІЛ-6, адипонектин, инсулинрезистентность (ІР). У більшості клінічних робіт протизапальну дію терапевтичних факторів визначали переважно непрямим шляхом: на підставі зменшення вмісту в крові маркерів запалення, поліпшення функціонального стану ШТ, а також зменшення проявів наслідків ожиріння - цукрового діабету 2-го типу (ЦД2) і атеросклерозу. Цим обумовлена ??складність інтерпретації отриманих даних. Зниження концентрації маркерів запалення свідчить про зменшення запальної реакції, але не дає вказівок на його локалізацію. Зменшення гіперглікемії, ІР, атеросклеротичних змін, поліпшення ліпідного профілю не обов'язково наслідок впливу на ВЖТ. Найбільш наочним показником зменшення ВЖТ є зниження інфільтрації ЗТ запальними клітинами. Необхідні для цього морфологічні та гістохімічні дослідження у людей мають зрозумілі обмеження. Зміна способу життя. У лікуванні ожиріння і ВЖТ зміна способу життя має основне значення. Успіх лікування ожиріння і ВЖТ визначається тим, наскільки вдається подолати малорухливий спосіб життя і переїдання, характерні для сучасного суспільства індустріально розвинених країн. Зниження ваги при зміні способу життя закономірно призводило до зменшення ВЖТ. Дослідження 316 дорослих людей протягом 18 місяців, які за допомогою дієтичних обмежень і регулярної фізичної діяльності знизили вага в середньому на 5,1 кг, показало зниження СРБ на 3% і рівня ІЛ-6 на 11%. Спостереження протягом 1 року 406 хворих на ожиріння в рамках дослідження DPS (Diabetes Prevention Study) показало, що зменшення калорійності їжі за рахунок збільшення продуктів з високим вмістом рослинних волокон в поєднанні з регулярною помірною фізичною активністю призводить до зниження індексу маси тіла (ІМТ) і ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), а також зменшення вмісту в крові СРБ та ІЛ-6. В іншому дослідженні у 120 жінок з ожирінням при зниженні початкової ваги на 14,7% знайдено вірогідне зменшення рівня СРБ в крові на 34%, ІЛ-6 - на 33%. У осіб з порушеною толерантністю до глюкози і метаболічним синдромом зниження ваги призводило до зниження рівня ІЛ-1, ФНП ?, підвищенню рівня ІЛ-6 та ІЛ-8. У підлітків з ожирінням 6-місячне лікування дієтою у поєднанні із щоденною спортивною діяльністю призвело до зменшення ІМТ на 4%, вмісту жиру в організмі на 8,8%, підвищенню тренованості, що виражався в значному збільшенні споживання кисню в умовах стандартизованої велоергометрії, а також достовірного зниження високочутливого СРБ, ІЛ-6, рівня глікемії і інсулінеміі, підвищення чутливості до інсуліну. Сукупність представлених результатів переконливо доводить зниження параметрів запалення при зміні способу життя, що супроводжується зменшенням ожиріння. Проблема полягає в тому, що у більшості хворих досягається лише тимчасове зниження ваги. Повернення до звичного способу життя веде не тільки до відновлення початкового ваги, але і до повернення колишніх параметрів запалення. Фізична активність Mалоподвіжний спосіб життя поряд c курінням, артеріальною гіпертонією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, ожирінням відноситься до найбільш значущих чинників ризику розвитку хронічних захворювань. Позитивний вплив фізичної активності (ФА) на ЦД2, ожиріння, ССЗ, дислипидемию, гликемию, чутливість до глюкози підкреслюється всіма дослідниками і лікарями і переконливо продемонстровано в численних дослідженнях. Різні види спорту і регулярне фізичне тренування зменшують параметри ВЖТ. Відсутність м'язової діяльності, навпаки, фактор, що сприяє запальному процесу. Епідеміологічні дослідження показують, що фізична бездіяльність у здорових людей супроводжується субклиническим системним запаленням, що виявляється в підвищенні рівня СРБ і ФНП? . Систематична ФА знижує рівень запальних цитокінів, що показано у тварин і у людей. У жінок з ожирінням ФА протягом 5 місяців приводила до зниження рівня ФНП? в крові і гальмування його рецепторів. Зниження рівня СРБ при регулярній ФА спостерігалося як у здорових людей, так і при ожирінні, ЦД2, ІР, різних ССЗ. Фізичне тренування 3 рази на тиждень протягом 1 року була пов'язана зі зменшенням рівня СРБ і ФНП ?, і одночасно, із збільшенням рівня тaких протизапальних цитокінів як ІЛ-4 та ІЛ-10, що підкреслює протизапальний характер ФА. Особливий інтерес представляють дані про вплив ФА на адипонектин - адипокіни, який практично синтезується лише адипоцитами і, відповідно, що відображає функціональний стан ЗТ. З іншого боку, адипонектин ізвeстен як фактор, гнітючий запальний процес в ЗТ. Виявилося, що регулярні тренування підвищують рівень адипонектину у людей і тварин. Підвищення рівня адипонектину відображає зменшення вираженості запальних змін в ЗТ під впливом ФА. Таким чином, регулярна ФА пригнічує ВЖТ, що, ймовірно, робить позитивний профілактичний і лікувальний дію при ожирінні і пов'язаних з ним захворюваннях. Складніше інтерпретувати ефекти разової тренування. Встановлено, що сеанс тренування (різні види: велоергометрія, плавання, біг) призводить до збільшення освіти прозапальних цитокінів, а також лейкоцитоз і зростанню рівня СРБ. Ця прозапальних реакція на фізичне навантаження супроводжувалася збільшенням окисного стресу і наступною активацією адаптивних протизапальних механізмів. Особливий інтерес представляють зміни ІЛ-6, який поряд з прозапальних ефектом в певних умовах має також протизапальну дію і покращує чутливість до інсуліну скелетних м'язів при фізичному навантаженні. При фізичної активності секреція ІЛ-6 істотно зростає, досягаючи максимуму через 1-3 години після навантаження. Секреція ІЛ-6 визначається інтенсивністю навантаження. У велосипедистів при помірному навантаженні (40% максимального споживання кисню) рівень ІЛ-6 в крові практично не змінювався, а при більшому навантаженні (60% максимального споживання кисню) через 3 години їзди на велосипеді він досягав значень 25 пг / мл. При екстремальному навантаженні, як напр. марафоні, концентрація ІЛ-6 в крові підвищувалася до 80 пг / мл. Приріст ІЛ-6 при ФА забезпечується секрецією цього цитокіну м'язовими клітинами. Важливо відзначити, що підвищення секреції ІЛ-6 при фізичній активності залежить від вмісту глікогену в м'язових клітинах: чим воно менше, тим вища секреція цитокіну. З цими даними узгоджується встановлене зменшення секреції ІЛ-6 при введенні глюкози в період фізичних вправ. Отже, рівень секреція цитокіну при скоротливої ??діяльності скелетних м'язів визначається доступністю енергоносіїв: дефіцит енергетичного субстрату в м'язових клітинах стимулює секрецію ІЛ-6. У раніше опублікованому нами огляді наведено дані наукових досліджень, що демонструють, що ІЛ-6 підвищує чутливість до інсуліну м'язових клітин і пригнічує дію інсуліну в печінці і жировій тканині. В результаті глюкоза і СЖК споживаються переважно м'язовими клітинами. Підвищення освіти цитокина при фізичному навантаженні сприяє вивільненню в печінці і ЗТ енергетичних субстанцій та їх засвоєнню м'язами. Отже, ІЛ-6 регулює енергетичні потоки і забезпечує зрослі потреби м'язових клітин при ФА. ІЛ-6 також сприяє довгостроковій адаптації до фізичних навантажень, яка полягає в новоутворенні мітохондрій і зміну складу м'язових волокон. На підставі подібних зрушень було висловлено припущення, що саме ІЛ-6 є вже давно постулювати гіпотетичним «фактором тренування» скелетних м'язів. Різноспрямованість зрушень ІЛ-6 демонструє складність трактування змін маркерів запалення, що мають досить великий спектр регуляторних впливів. Залежно від функціональної діяльності органів і систем, ступеня енергетичного та пластичного забезпечення, змінюється продукція окремих цитокінів та адипокіни, часом в протилежних напрямках. З нашої точки зору, гострі зрушення концентрацій в крові регуляторних субстанцій, що розуміються як маркери ВЖТ, не можуть бути використані в якості показників запального процесу при разової фізичному навантаженні. Зрушення рівня маркерів запалення, що визначаються в результаті систематичного тренування, можна інтерпретувати, принаймні частково, як відображення зміни вираженості запального процесу. На жаль поки не досліджувалась дія ФА на морфологічні прояви ВЖТ. Тим не менш, грунтуючись на зменшенні рівня в крові загальноприйнятих маркерів запалення, зростанні секреції адипонектину, слід визнати, що регулярна ФА сприяє поліпшенню функціонального стану ШТ і зниження вираженості ВЖТ. Дієтичні обмеження A. Вплив переїдання на ВЖТ Переїдання, особливо при малорухливому способі життя, закономірно веде до ожиріння, що супроводжується ВЖТ. Тому висококалорійна дієта визнаний метод для отримання моделі ВЖТ у тварин. Знайдено, що швидкість ожиріння має важливе значення в розвитку ВЖТ. У щурів з нормальним вихідним вагою його швидке наростання призводило до суттєво більшого підвищення рівня СРБ і прозапальних цитокінів, у порівнянні з огрядними тваринами, лише мало менявшими свою вагу в умовах прийому аналогічної висококалорійної їжі. Підвищення рівня метаболітів жирних кислот і глюкози внаслідок надлишкового надходження та накопичення розглядається як одна з провідних причин розвитку ВЖТ. Метаболіти жирних кислот і глюкози включають діагліцеріди, цераміди і реактивні форми кисню. Вони реалізують своє прозапальні дію кількома шляхами: 1) взаємодіючи безпосередньо з внутрішньоклітинними кіназами, такими як PKCs (Protein kinase C), JNK (c-Jun N-terminal kinase), IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активуючи рецептори клітин (TLR4, CD36, GPR), 3) викликаючи оксидативний стрес і стрес ендоплазматичного ретикулума. Окислення глюкози і ліпідів в мітохондріях призводить до утворення реактивних форм кисню, що активують запальні кінази (JNK і IKK). Крім того, ліпіди індукують стрес ендоплазматичного ретикулума, що також активує JNK і IKK. Іншою причиною запальної реакції може бути зміна секреції адипокіни, цитокінів, хемокінів в ЗТ. Адипоцити і макрофаги ЗТ продукують запальні цитокіни, включаючи ФНП ?, ІЛ, MCP-1, ІАП-1. Адипокіни, в першу чергу лептин і адипонектин, також залучені в регуляцію запального процесу. Адипоцити і макрофаги ЗТ особливо активуються при інтенсивному накопиченні жирів і збільшенні маси ШТ, що є однією з причин вираженості ВЖТ в цей період. Зростання ЗТ супроводжується локальної гіпоксією, яка несе генеральну відповідальність за розвиток оксидативного стресу, стресу ЕПР і запального стресу, відомих як фактори, що обумовлюють розвиток ВЖТ. Крім того, гіпоксія безпосередньо бере участь у патогенезі ВЖТ за рахунок активації факторів транскрипції (NF-k B і HIF-1) як в адипоцитах, так і в макрофагах. Локальні і системні патологічні розлади, викликані ВЖТ, обумовлені в першу чергу внутрішньоклітинними запальними змінами. У клітинах ЗТ серед останніх найбільш значимі активація IKK, JNK, ферментів ендоплазматичного ретикулума, PKC, порушення співвідношення між реактивними формами кисню і антиокисними захисними факторами, яке визначається як окислювальний стрес. Активація IKK, JNK, PKC приводить в цитозолі до вивільнення нуклеарного фактора транскрипції NF-? B, який мігрує в ядро ??клітини і стимулює транскрипцію генів численних регуляторних субстанцій, у тому числі адипокіни, ФНП ?, интерлейкинов, хемокінів, молекул адгезивних комплексів, інгібіторів і активаторів апоптозу та ін. Цитокіни, в першу чергу ФНП ?, індукують в адипоцитах гаму запальних зрушень, що обумовлює продукцію в них цитокінів (в тому числі, ФНП?). Цей факт послужив основою уявлення про те, що ВЖТ процес самоподдерживающийся: одного разу ініційований він прогресує без наявності додаткових факторів. Особливий інтерес для розуміння патогенезу ВЖТ при переїданні представляють недавно отримані дані про представництво в жирових клітинах компонентів імунітету і їх фізіологічної ролі. У складі мембран жирових клітин встановлено наявність рецепторів вродженого імунітету - Toll-подібних рецепторів (Toll-like receptors - TLRs), в першу чергу TLR4. TLRs розпізнають молекулярні компоненти бактерій, вірусів, грибів та ін. Патогенів і активують прозапальні сигнальні шляхи у відповідь на мікробні патогени. Специфічним лигандом TLR4 є липополисахарид (ЛПС) із стінки грам-негативних бактерій. У здорової людини джерелом ЛПС є мікроорганізми, що населяють кишечник. Активація TLR4 стимулює внутріклеточниe кінази, що в підсумку забезпечує транслокацию нуклеарного фактора NF-? B в ядро ??клітини з подальшою стимуляцією транскрипції багатьох прозапальних генів, що кодують синтез запальних регуляторних субстанцій, включаючи цитокіни, хемокіни, адипокіни. Зокрема, стимуляція TLR4 ізольованих адипоцитів підвищувала секрецію IL-6, ФНП ?, резистину, знижувала рівень адипонектину. Сукупність цих реакцій обумовлює розвиток інсулінорезистентності (ІР), причому не тільки в адипоцитах, але і гепатоцитах і м'язових клітинах. Активація TLRs також посилює ліполіз. У дослідженнях гризунів встановлено, що наявність TLR4 є необхідною умовою інфільтрації ЗТ макрофагами, т. Е. Умовою розвитку ВЖТ. Отже, активація TLRs викликає в ЗТ комплекс змін, характерних для ВЖТ. Прийом їжі з високим вмістом жиру підвищує рівень ЛПС в крові в два-три рази. Високожирові дієта, яка веде до ожиріння, активує внутрішньоклітинну прозапальну реакцію, викликає зміна секреції адипокіни і цитокінів, т. Е. Зрушення, аналогічні тим, які ініціюються стимуляцією TLR4. Як підвищення рівня ЛПС, так і високожирові дієта ведуть до ВЖТ. Побічно провідну роль ЛПС підкреслює той факт, що у гризунів, вирощених в стерильних умовах і не мають кишкової флори, при годуванні висококалорійною їжею ожиріння не розвивається.