Сучасні можливості хіміотерапії при недрібноклітинному раку легені (НМРЛ) - Разом проти раку

«... При недрібноклітинному раку легені 75% хворих є потенційними кандидатами для проведення консервативної терапії» Доповідь (Засідання Московського Онкологічного Товариства №524; тема Лікарське лікування хворих на рак легені) Автори: Горбунова В. А., Маренич А. Ф., Пчелін Ю. Ю. (Відділення хіміотерапії РОНЦ ім. М.М. Блохіна) Пацієнтів НМРЛ можна умовно розділити на 3 групи. У першій (порівняно нечисленної) розглядаються операбельні хворі I-II стадіями, що мають протипоказання до хірургічного лікування, яким можливо провести хіміотерапію. У другій групі (10-15%) - хворі або з місцево-поширеним процесом (T3-4), або з метастазами в регіонарні лімфовузли (N2-3). Велика частина з них зазвичай отримує консервативне лікування (променеву або хіміо-променеву терапію), лише деякі при T3 або N2 можуть ефективно лікуватися хірургічним методом. У третій групі (приблизно 50%) розглядаються хворі, у яких виявляються віддалені метастази (M1); променева або хіміотерапія у цих пацієнтів може полегшити симптоми хвороби. Крім того, у кожного другого радикально оперованого хворого виявляються місцеві рецидиви або / і віддалені метастази, при яких можливе проведення хіміо-променевого лікування. Таким чином, 75% всіх хворих НМРЛ є потенційними кандидатами для проведення консервативної терапії. Хіміотерапія НМРЛ при III A стадії. У хворих клінічною стадією III A (N2) 5-річна виживаність становить 10-15%. Однак, при масивному ураженні медіастинальної лімфовузлів цей показник знижується до 2-5%. Залежно від клінічних обставин, основними методами лікування хворих III A стадією є променева терапія, хіміотерапія, хірургія та комбінація цих методів. Хоча більшість хворих не досягають повної ремісії на променевої терапії, вона забезпечує довготривале поліпшення виживаності у 5-10% пацієнтів при використанні стандартних доз, а також значне симптоматичне поліпшення. Додавання сучасних платиновмісних режимів хіміотерапії до променевої терапії покращує виживаність. Метааналіз 11 клінічних досліджень продемонстрував зниження летальності на 10% у хворих, які отримували цисплатин-містять режими + променеву терапію, у порівнянні з застосуванням тільки променевої терапії. Оптимальна послідовність методів, фракціонування променевої терапії та хіміотерапевтичні режими продовжують вивчатися. Ефективним є проведення неоад'ювантної хіміотерапії. У двох дослідженнях медіана виживаності хворих, які отримували хіміотерапію, виявилася в 3 рази більшою, ніж у хворих в групі хірургічного лікування. У роботі Vansteenkiste проведення неоад'ювантної хіміотерапії дозволило поліпшити 2-річну виживаність на 20%, а 5-річну - на 6%. Сучасні режими комбінованої неоад'ювантної хіміотерапії показали хороші результати і задовільну переносимість. Ще один лікувальний підхід, активно вивчається в даний час - це неоад'ювантна хіміо-променева терапія з використанням сучасних цитостатиків, які за попередньою оцінкою виявилися високоефективними і добре переносяться. Більшість ретроспективних досліджень підтверджують, що післяопераційна променева терапія зменшує частоту місцевих рецидивів, однак, залишається спірним - покращує це загальну виживаність. Метаанализ дев'яти рандомізованих досліджень, які порівнюють результати операції і променевої терапії та однієї операції, не показав відмінностей виживаності у хворих з N2. При, порівнянні результатів (тільки) післяопераційної променевої терапії та її поєднання з одночасною хіміотерапією Цисплатин + Етопозид, переваг останньої схеми не виявлено. В даний час профілактична хіміотерапія не може бути рекомендована як стандартний метод лікування і знаходиться в процесі вивчення. Хіміотерапія НМРЛ при III У стадії. Стандартним підходом до лікування хворих з неоперабельний III B стадією, при хорошому їх стан, є хіміо-променева терапія. Однак, хворим зі злоякісним плевритом рідко проводиться променева терапія та їх лікування подібно лікуванню хворих IV стадією. Численні рандомізовані дослідження показали переваги по виживаності, у хворих з нерезектабельних III B стадією, при одночасній цисплатин-яка містить хіміотерапії та променевої терапії, у порівнянні з однією променевою терапією. Ослаблені хворі з III B стадією є кандидатами для паліативної променевої терапії. Основними питаннями, які обговорюються в даний час, є - вибір оптимальної послідовності хіміотерапії та променевої терапії, оптимального режиму хіміотерапії і конкретних цитостатиків з урахуванням їх радіосенсібілізірующего властивостей. Результати II-ї фази клінічного дослідження LAMP (Locally Advanced Multimodality Protocol) дали деяку інформацію з цих питань. У дослідження було включено 276 хворих, рандомізованих на 3 групи. Таксолу + Карбоплатин * 2 циклу, потім променева терапія (ПТ) в дозі 63 Гр. Медіана виживання - 12,5 міс. Таксолу + Карбоплатин * 2 циклу, потім Таксолу + Карбоплатин в щотижневому режимі + ЛТ протягом 7 тижнів, 63 Гр. Медіана виживання - 11 міс. Таксолу + Карбоплатин + ЛТ протягом 7 тижнів, 63 Гр, потім Таксолу + Карбоплатин * 2 циклу. Медіана виживання - 16,1 міс. Медіана виживання в цьому дослідженні порівнювалася з медіаною виживаності 14,5 міс., Продемонстрованої при послідовній хіміо-променевої терапії в дослідженні RTOG-8808. Аналіз показав відсутність поліпшення виживаності у хворих в 1,2-й групах у порівнянні з історичним контролем. Найкращий терапевтичний ефект був отриманий в 3-й групі. Лікування виявилося добре стерпним. Незважаючи на часті езофагіти в групі 3 - 67% хворих закінчили хіміо-променеву терапію і 75% - консолідуючу хіміотерапію. Два дослідження по III фазі показали перевагу одночасної хіміо- променевої терапії, що відбилося на виживання. Дослідження Furuze продемонструвало поліпшення безпосередньої ефективності та виживаності у хворих, які отримували одночасне хіміо-променеве лікування (загальний ефект - 84% проти 66%, p = 0,0002; медіана виживаності - 16,5 міс. Проти 13,3 міс., P = 0,03998). Крім того, були вище показники 5-річної виживаності. II фаза SWOG-9504 також показала перевагу спільної хіміо-променевої терапії в комбінації з консолідуючою хіміотерапією. Однак, проведення одночасної хіміо- променевої терапії може призвести до посилення токсичності. У деяких дослідженнях використовувалися "старі" (традиційні) режими хіміотерапії. Поки немає рандомізованих досліджень по III фазі, в яких би вивчалася послідовність застосування сучасних хіміотерапевтичних режимів. В рамках I-II фази визначено деякі комбінації, активні при НМРЛ, які можуть призначатися неоперабельним хворим III стадією. Широко вивчався режим Таксолу + Карбоплатин в поєднанні з ЛТ, демонструючи загальний ефект 50-79% і медіану виживання 14-26 міс, при гарній загальної переносимості. На думку деяких дослідників призначення індукційної хіміотерапії перед хіміо-променевою терапією може погіршувати переносимість останньої, що може призвести до погіршення віддалених результатів. Доцільність проведення консолідуючої хіміотерапії після хіміо-променевого лікування, залишається в даний час предметом вивчення. Таким чином, поєднана хіміо-променева терапія - стандартний метод лікування хворих з неоперабельний III стадією НМРЛ, а також - для хворих з будь-якою стадією, які не можуть бути оперовані з медичних причин. Лікування може змінюватися в залежності від індивідуальних особливостей пацієнта. Для ослаблених (PS? 2) і літніх повні дози поєднаної хіміо-променевої терапії можуть виявитися токсичними. Можливо, нові менш токсичні режими, включаючи розщеплений курс променевої терапії, можуть стати прийнятними для лікування цієї категорії хворих. Хіміотерапія НМРЛ при IV стадії (M1). Доведено, що використання системної паліативної хіміотерапії у хворих з неоперабельний III B і IV стадіями НМРЛ дає поліпшення виживаності в порівнянні з оптимальною підтримуючою терапією (симптоматичним лікуванням). Метааналіз показав, що застосування цисплатин-містять режимів покращує 1-річну виживаність на 10%. Крім того, у 65% хворих, зазначено симптоматичне поліпшення. Часто пацієнти з поширеним пухлинним процесом мають серйозні супутні захворювання, що погіршують їх стан, що ускладнює проведення агресивної хіміотерапії. Поява в останні роки нових, більш ефективних і добре переносите препаратів розширює контингент хворих, що підлягають лікуванню ліками. Вибір методу лікування грунтується на аналізі прогностичних факторів. Найбільш важливими є загальний стан хворого (Performance Status - PS), вік і втрата ваги. У численних дослідженнях було показано, що хворі в хорошому загальному стані мають більше шансів досягти об'єктивної відповіді на хіміотерапію (кращої виживаності), а також меншу ймовірність розвитку серйозних ускладнень. За даними SWOG, 1-річна виживаність пацієнтів з PS = 0-1, склала 20%, в порівнянні з 9% для пацієнтів з PS, відповідним 2-4. Ретроспективний аналіз 5 клінічних досліджень ECOG (1960 хворих), також підтвердив, що PS достовірно впливає на медіану виживання. Слід також враховувати стать, локалізацію і кількість метастатичних вогнищ, рівень гемоглобіну і ЛДГ, число лейкоцитів. Що стосується вибору препаратів, то в даний час перевага віддається платиновмісних комбінаціям, хоча в деяких дослідженнях показана порівнянна ефективність неплатинового і платиновмісних режимів. Мультицентрові рандомізовані дослідження показали перевагу платиновмісних режимів з включенням нових препаратів, таких як Таксолу, Таксотер, Гемзар, Навельбин, Іринотекан, в порівнянні зі стандартною комбінацією Етопозід + Цисплатин. Порівняння в проспективном рандомізованому дослідженні 4-х найбільш часто використовуваних в даний час режимів: Цисплатин + Таксолу, Гемзар + Цисплатин, Таксотер + Цисплатин, Карбоплатин + Таксолу не виявило достовірних відмінностей в ефективності і виживання. В іншому мультицентровом рандомізованому дослідженні (TAX-326) порівнювалися 3 режими: Таксотер + Цисплатин, Таксотер + Карбоплатин і Навельбин + Цисплатин. Виживання у групі хворих, які отримували комбінацію Таксотер + Цисплатин, виявилася достовірно вище ніж у групах, які лікувалися Навельбіном і цисплатином. Якість життя хворих, які отримували Таксотер-містять режими, також оцінено як більш високе. Хіміотерапію хворим поширеним НМРЛ слід починати якомога раніше. Тривалість її залежить від результатів лікування та переносимості. Згідно практичним рекомендаціям ASCO (1997), для лікування неоперабельних хворих НМРЛ не слід проводити більше 8 курсів хіміотерапії. Хворі в хорошому стані, що володіють первинної резистентністю до I лінії хіміотерапії, можуть досягти часткової регресії при проведенні II лінії. Великі шанси на успішне лікування мають пацієнти, у яких зазначалося об'єктивне поліпшення і тривалий період до прогресування. Перспективним напрямом у лікуванні поширеного НМРЛ є вивчення принципово нових препаратів, що впливають на молекулярні мішені (інгібітори епідермального фактора росту, антисенс, інгібітори ангіогенезу та ін.). Нові напрямки хіміотерапії. Таргетні агенти і підходи до протипухлинної терапії. Застосування "таргетних", або цільових агентів кардинально змінює не тільки методику клінічного вивчення нових ліків, але і всю стратегію хіміотерапії злоякісних пухлин. «Таргетной» препарати діють на свої власні мішені, експресія яких тим чи іншим чином впливає на пухлинний ріст. Вони відрізняються від класичних цитотоксичних препаратів не тільки за механізмом дії, але і за токсичністю. Препарати спрямовані на стабілізацію пухлинного процесу, на переведення його в хронічний стан. І тому багато хто з них мають бути використані на більш ранніх етапах лікування, коли ще немає ушкодження мішеней іншими агентами і при більш ранніх стадіях хвороби. Вони мають більш вираження не цитотоксическое, а цитостатичнудію, викликаючи зупинку пухлинного росту, призводячи до стабілізації процесу. До «таргетной» препаратів належать антиангіогенних ЛЗ: інгібітори ендотеліальної тірозінкінази і пептидів, що блокують VEGF - бевацизумаб (авастин), Неовастат (AE-941). Інгібітори тирозинкінази EGFR: ZD-1839 (Іресса) і OSI-774 (Тарцева) Інгібітори фарнезілтрансферази (RAS-мутації): SCH 66336 (лонафарніб); R 115777 (зарнестра). Інгібітори рецепторів Her-2 / neu: трастузумаб. Блокатори або інгібітори протеїнкінази С, що впливає на апоптоз: SIS 3521; UCN-01 - похідне сткуроспоріна; бріостатін. Ретиноїди (впливають на апоптоз): бексаротін (LGD-1069) У табл. представлені поширені режими комбінованої неоад'ювантної хіміотерапії, опубліковані в матеріалах ASCO-2002. Таблиця 1. Сучасні режими неоад'ювантної хіміотерапії при НМРЛ III стадії Автор, число хворих, режим лікування (дози препаратів в мг / м2) Оцінка ефективності Betticher D. et al. (90 б-х ст. IIIA) Таксотер 85 в 1 день Цисплатин 40-50 в 1 і 2 дні, кожні 3 тижні, 3 циклу, далі - операція (+ ЛТ у разі нерадикальної операції) ОЕ = 62%, (8% ПЕ) 77 хворих прооперовано, радикально - 56 Морфологічне підтвердження. ПЕ В16% Cappuzzo F. et al. (36 б-х ст. III A-B) Гемзар 1000 в 1; 8 дні. Цисплатин 50 в 1; 8 дні Таксолу 125 в 1; 8 дні Курси кожні 3 тижні. Далі - операція. ОЕ = 72%, (2% ПЕ) 21 хворий оперований. Морфологічне підтвердження ПЕ в 8% Esteban E. et al. (25 б-х) Цисплатин 50 в 1; 8 дні Гемзар 1250 в 1; 8 дні. Курси кожні 3 тижні, далі - операція. ОЕ = 72%. Оперовано 6 хворих. Морфологічне підтвердження ПЕ в 16% Esteban E. et al. (22 б-х) Цисплатин 50 в 1, 8 дні. Гемзар 1250 в 1, 8 дні Навельбин 25 в 1, 8 дні ОЕ = 73%. Оперовано 7 хворих. Морфологічне підтвердження ПЕ в 12% Wu YI et al. (13 б-х ст. III A) Гемзар 1000 в 1; 8 дні. Цисплатин 30 в 8; 9; 10 дні. Курси - кожні 3 тижні. Далі - операція. ОЕ = 69%. Оперовано 9 хворих. Морфологічне подтверждніе. ПЕ в 8%. Примітки: Загальний ефект (ОЕ) = повний ефект (ПЕ) + частковий ефект Таким чином, проблема лікування місцево-поширеного НМРЛ вирішується на стику різних дисциплін і вимагає участі різних фахівців - торакального хірурга, хіміотерапевта, радіолога. Правильність вибору лікувальної тактики залежить від об'єктивного стадирования і загального стану хворого. Оптимальним методом лікування неоперабельних хворих III стадією НМРЛ є хіміо-променева терапія з використанням різних режимів хіміотерапії та методик опромінення. Для хворих IV стадією в задовільному стані, основним методом лікування є системна, паліативна хіміотерапія. На сьогоднішній день не існує єдиного стандарту серед сучасних равноеффектівно хіміотерапевтичних режимів. Вибір робиться з урахуванням функціональних резервів хворого і токсичного профілю препарату. Променева терапія відіграє допоміжну роль, і використовується для купірування тяжких симптомів хвороби. Оптимальним для хворих місцево-поширеним і метастатичним НМРЛ є участь у клінічних дослідницьких програмах, що забезпечує використання новітніх технологій діагностики та лікування. На жаль, кількість хворих, включених в клінічні дослідження, не перевищує 1-2%. В даний час, одним з найбільш активно досліджуваних напрямків лікувальної стратегії при НМРЛ є використання "таргетних" препаратів. Інша область дослідницького інтересу - це створення функціональних моделей для прогнозування відповіді на лікування та індивідуалізацію лікувального плану. За матеріалами Вісника Московського Онкологічного Товариства, №1, січень 2006 року