Герпесвірусна інфекція.

Герпесвірусна інфекція. Відомо 8 типів герпес-вірусу, виділеного у людини. Всі вони мають спільні антигени, подібну структуру і є ДНК-геномних внутрішньоклітинними збудниками. Герпес-віруси складаються з 3 основних компонентів: нуклеоида, що представляє собою двунитчатую ДНК, капсида і білково-ліпідної оболонки. Етіологічно значущими вірусами є віруси простого герпесу-1 (ВПГ-1) і ВПГ-2. Патогенез. ВПГ має виражену цитопатическое дію, викликаючи загибель інфікованих клітин. Уражаються переважно клітини епітеліального походження, так як їм властивий найбільш високий темп обміну речовин (Долгих М. С., 2001). Інфікування ВПГ найчастіше відбувається антенатально або в перші роки життя дітей. Джерелом збудника інфекції є хворі і здорові вірусовиделітелі. Герпетична інфекція у вагітних жінок може протікати як безсимптомно, так і в явній формі ураження статевих шляхів (кольпіту, цервицита, ендометриту). При несприятливих впливах при безсимптомному перебігу герпетичної інфекції може наступати активація вірусу, створюється небезпека інфікування зародка як трансплацентарно, так і через амніотичну рідину. При явній формі герпетичної інфекції статевих шляхів матері плід може інфікуватися висхідним шляхом або при проходженні родових шляхів матері (інтранатально). Патогенез герпесвірусної інфекції (ГВИ) складний і різноманітний. Передумовою розвитку патологічного процесу є стан імунної системи. В основі патогенетичних механізмів розвитку інфекції лежать зміни основних показників клітинного та гуморального імунітету. У процесі розпізнавання та подання антигену макрофагами відзначається підвищення концентрацій прозапальних цитокінів (інтерлейкінів 1, 8, 6, фактора некрозу пухлини), які необхідні для активації, проліферації і диференціювання лімфоцитів. Активаторами макрофагів є інтерферон і, що запускають каскад гуморальних і клітинних реакцій, здатних пригнічувати реплікацію вірусів. Клітини слизового епітелію є мішенями герпес-вірусів. Однак є певні відомості про вплив вірусу герпесу 1-го та 2-го типу на коагуляцію крові. Активна герпетична інфекція гістологічно маніфестує відкладенням фібрину в мікросудинах. Віруси герпесу змінюють поверхневу конформацию ендотелію; на інфікованому ендотелії в 2-3 рази підвищується рівень вироблення тромбіну, зменшується тканинна експресія тромбомодулина і активація білка С. Починаючи з 4-х годин від моменту інфікування герпес-інфекція індукує вироблення тканинного фактора (TF) (Vercelotti GM, 1990). Віруси герпесу 1-го та 2-го типів здатні ініціювати вироблення тромбіну, оскільки мають на своїй поверхні про-фосфолипид, TF, який ініціює активацію Х фактора згортання і перехід Ха і Vа факторів у тромбокіназу, відповідальну за вироблення тромбіну. Віруси герпесу підвищують адгезивність тромбоцитів і нейтрофілів до ендотелію. Пошкоджений вірусами герпесу ендотелій судин втрачає свої антикоагулянтні властивості і стає прокоагулянтную. Ці відомості дають підставу припускати тромбоз і, зокрема, венозний, одним з механізмів ураження мозку у дітей з неонатальним герпетическим енцефалітом. Значні порушення виявляються у хворих ГВИ і в тканинному метаболізмі, так при герпес-вирусемии зростає інтенсивність перекисного окислення ліпідів та рівня каталази. Ці тести пропонуються в якості діагностичних критеріїв в оцінці активності інфекційного процесу (Кусельман А. І., Ворона Л. Д., 2007). Однією з основних систем регуляції неспецифічної противірусної захисту є система інтерферону (ІФН). Вона служить першим бар'єром, що обмежує розвиток вірусної інфекції. Депресія продукції ІФН сприяє прогресуванню вірусної інфекції, затяжного і рецидивуючого перебігу захворювання. Основними продуцентами ендогенного ІФН є моноцити, макрофаги, лімфоцити, фібробласти і епітеліальні клітини. ІФН, і мають противірусну, антипроліферативну та імуномодулюючу дію. Знижений рівень інтерферону виявляється у дітей при перинатальних герпесвірусних інфекціях (Іванова В. В. з співавт., 2008). Виявлена ??імунна депресія у новонароджених при внутрішньоутробному інфікуванні зберігається протягом 6 місяців і більше, будучи основою для формування іммуноопосредованних патології. Формирующаяся недостатність системи імунітету в ранньому постнатальному періоді є умовою для подальшої репродукції вірусу і фоном для розвитку рецидивуючих захворювань різної локалізації. Клініка. Критерієм герпетичного ураження плода вважають наявність характерних висипань на шкірі і кон'юнктиві. При гематогенному поширенні герпесу вірус проникає в плаценту, викликає некроз трофобласта ворсин, що призводить до їх склеювання і порушення харчування плода. Патогномонічною для герпетичної інфекції плаценти вважають наявність вогнищ некрозу при її гістологічному дослідженні, а також виявлення в клітинах типових базофільних внутрішньоядерних включень (тілець Cawdry). У жінок, інфікованих вірусом герпесу, перебіг вагітності, як правило, несприятливий (перенесені респіраторні інфекції, нефропатія, загроза переривання вагітності та ін.), В пологах у них раннє вилиття навколоплідних вод, кровотечі, ендометрит з підвищенням температури. Діти можуть народитися в асфіксії, часто з ознаками пригнічення ЦНС або недоношеними, проте можуть народитися і з хорошими показниками за шкалою Apgar, з достатньою масою і довжиною тіла. У неонатальному періоді у інфікованих герпесом дітей може виникати везикулобульозний пустульоз, в наступні місяці їх життя вони схильні до частих респіраторних захворювань (бронхіти, отити, пневмонії). У деяких дітей виявляється патологія ЦНС і відставання у розвитку. Подібні форми інфекції розпізнаються своєчасно. Діагностичні труднощі представляють ті пацієнти, які народилися від матерів з безсимптомним перебігом герпесу. Основні зміни у інфікованих герпесом дітей зазвичай виявляються в неврологічному статусі, який пов'язують з внутрішньоутробною гіпоксією. Сучасні засоби лікування, що використовуються у хворих з гіпоксією, супроводжуються відносно сприятливими неврологічними наслідками (така патологія на сьогодні є керованою). Однак, нерозпізнані герпес-інфекція в організмі дитини приймає латентний перебіг. При латентній формі герпесвірусної інфекції спостерігається більш легкий перебіг, до народження у дітей не визначається гіпотрофірованіе, неврологічна симптоматика має малу вираженість, зазвичай до кінця першого року життя вона зникає. Латентна форма ГВИ характеризується підвищеним рівнем ІФН і ІФН і нормальним вмістом ІЛ4 і ІЛ2. У подальшому при несприятливих впливах (нашарування респіраторної вірусної інфекції, щеплення, охолодження) вірус герпесу реактивується, викликаючи захворювання внутрішніх органів, шкіри і слизових оболонок. Інфікування герпесвірусами в постнатальному періоді в більшості випадків відбувається повітряно-крапельним шляхом. Первинне інфікування ВПГ відбувається 40% випадків у ранньому дитячому віці. Клінічно герпесвірусна інфекція у цих дітей проявляється стоматитами і ураженням слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, а серед школярів та підлітків частіше протікає безсимптомно в персистуючої формі. Найбільш важкі її прояви спостерігаються при реактивації збудника, які розвиваються звичайно на тлі стресу і імунодефіцитного стану. Реактивация герпесвирусов тоді проявляється кон'юнктивітом, кератитом, енцефалітом та іншими генералізованими ураженнями різних органів. Вірус герпесу людини 6 типу у дітей викликає інфекційну еритему з симптомами васкуліту (раптова еритема), отит, діарею, енцефаліт, гепатит. Даний вірус здатний вражати Т-клітини з детермінантами CD4 +, CD3 +, CD5 +, CD8 +, а також моноцитарно-макрофагальні, мегакаріоцитарниє, В-лімфобластні і тимусні лінії клітин. Серед слабости органів виявляють також зміни в легенях, в печінці, стравоході. Ураження легень при герпетичної інфекції супроводжується розвитком вогнищевої пневмонії. У слизовій оболонці травного тракту, особливо стравоходу, виникають ерозії або виразки з перифокальним набряком. Подібні зміни стали виявляти дитячі гастроентерологи (Н. В. Гончар, Н. Б. Думова, 2001) в слизовій стравоходу при гастроезофагального рефлюксной хвороби у дітей і підлітків. Факт герпес-вірусного інфікування у них підтверджений іммуноцітохіміческіе дослідженням біоптатів і мазків-відбитків слизової оболонки стравоходу. Достовірно часто виявлялися віруси герпесу в слизовій стравоходу у пацієнтів з ерозивні ураженнями стравоходу, що свідчить про провокує ролі герпетичної інфекції у розвитку деструктивних уражень слизової стравоходу. Такі несприятливі наслідки персистенції герпетичної інфекції в дитячому організмі. Діагностика. Для діагностики герпетичної інфекції цінних є цитологічний, імунофлюоресцентним, серологічний і ПЛР методи. При цитологічному дослідженні в мазках-соскобах виявляються клітини, що містять зернисту цитоплазму і великі базофільні ядра, в них виявляються фуксинофільні або базофільні включення. Иммунофлюоресцентное дослідження ділянок плаценти виявляє в разі інфікування вірусом герпесу наявність імуноглобулінів різних класів (Ig G, A, M). Вірусологічне дослідження при герпетичної інфекції виявляє комплементсвязивающіе антитіла до ВПГ-1 або -2 в крові матері, пуповинної крові плода та амніотичній рідині. ПЛР-метод. Матеріалом для дослідження на герпес є кров, мазки із глотки, вміст бульбашок, виразок. При урогенітельного проявах інфекції матеріалом для дослідження можуть бути мазки з уретри, вміст бульбашок уражених ділянок слизової. Із сучасних вірусологічних методів діагностики герпесвірусних інфекцій використовується модифікована реакція зв'язування комплементу з визначенням антигенів вірусу простого герпесу 1-го та 2-го типів, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр і специфічних імунних комплексів з антигеном. Важливе значення має дослідження специфічних антитіл різних підкласів: Ig M, Ig G1-2, Ig ??G3 і Ig G4 до герпес-вірусів. Виявлення в сироватці крові дітей специфічних імуноглобулінів М, Ig G3, Ig G1-2 в титрі> 1:20, вірусного антигену і специфічних імунних комплексів з антигеном свідчить про гостроту інфекційного процесу (активна фаза), а визначення тільки специфічних Ig G4 розцінюється як латентна фаза інфекції або носійство материнських антитіл. Лікування. Препаратом вибору для лікування герпетичної інфекції є ацикловір (зовіракс), який ефективний як у імунокомпетентних, так і у імунодефіцитних хворих. Механізм дії ацикловіру заснований на тому, що він конкурентно взаємодіє з вірусною тимідинкіназою, включається замість деоксигуанозину в ДНК вірусів і пригнічує реплікацію вірусу. Після введення він переважно захоплюється ураженими вірусом клітинами, що знижує його потенційну токсичність для здорових (не заражених) клітин. Препарат не впливає на бездіяльний вірус. Необхідно застосовувати його якомога раніше, щоб вплинути на реплікацію вірусних частинок. Ацикловір добре проникає в цереброспінальну і очну рідини, а також через плаценту. Грудне вигодовування при прийомі матір'ю ацикловіру не протипоказане. Ацикловір призначають хворим дітям тільки з клінічними симптомами, що підтверджують інфекцію. При генералізованих формах герпетичної інфекції, герпес-енцефаліті ацикловір (зовіракс) вводиться внутрішньовенно 30 мг / кг на добу в 3 прийоми, протягом 2-3 тижнів. Новонародженим з гестаційним віком менше 34 тижнів ацикловір вводиться в дозі 10 мг / кг кожні 12 годин, як мінімум протягом 14 днів. При герпетическом ураженні слизової оболонки рота з частими рецидивами і генітальний герпес лікування ацикловіром проводиться перорально в дозі 40-80 мг / кг / добу, протягом 5-10 днів або внутрішньовенно по 15 мг / кг / добу, курс 5-7 днів. Для зовнішнього застосування призначається мазь ацикловіру. У дітей старшого віку і у підлітків замість ацикловіру можна використовувати фамцікловір або валацикловір перорально. При герпетическом ураженні очей місцево використовують очні краплі: розчин відарабін і тріфлюрідіна. При відсутності ефекту від ацикловіру хворим може бути призначений ганцикловир, він являє собою ациклічний нуклеотид, найбільш ефективно пригнічує реплікацію герпесвірусу. У лікуванні герпетичної інфекції у дітей ефективний циклоферон. Препарат є індуктором інтерферону, що визначає широкий спектр біологческой активності (противірусної, імуномодулюючої, протизапальної та ін.). Циклоферон активує Т-лімфоцити, природні кілерні клітини, стимулює утворення гранулоцитів, нормалізує баланс між субпопуляціями Т-хелперів і Т-супресорів. Долає гематоенцефалічний бар'єр. Циклоферон ефективний відносно вірусів герпесу, цитомегалії, грипу та ін. У педіатричній практиці циклоферон застосовують внутрішньом'язово або внутрішньовенно, один раз на добу. При герпетичної інфекції препарат вводять на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 і 23 добу. При збереженні реплікативної активності вірусу курс лікування продовжують за схемою підтримання з введенням раз на п'ять днів протягом чотирьох тижнів. Для лікування хворих з ерозивні ураженнями стравоходу Н. В. Гончар із співавт. (2001) ефективно використовували циклоферон у дітей шкільного віку по переривчастою схемою для прийому всередину в дозі 300 мг 1 раз на добу за схемою 1, 2, 4, 6, 8 дні терапії і далі з інтервалом в 2 дні ще п'ять днів. З нових імуномодуляторів при герпетичної інфекції використовується препарат гепон (синтетичний тетрадекапептід). Гепон активує секреторні імуноглобуліни, зменшує рівень прозапальних цитокінів, пригнічує реплікацію вірусів. Препарат застосовується у вигляді зрошення слизових або всередину протягом 5 (або 10) днів. У дітей перших місяців життя з генералізованою формою герпесвірусної інфекції високо ефективні комплексні схеми терапії з використанням поряд з ацикловіром нормального людського імуноглобуліну іммуновеніна для внутрішньовенного введення з наступним переходом на виферон-1. Латентні ж форми герпесвірусної інфекції курируються віфероном у вікових дозах по переривчастою схемою (А. В. Кравченко, 2008). При постнатальних персистирующих герпесвірусних інфекціях, що супроводжуються рецидивами крупа чи бронхообструкція показана поєднана іммунооріентірованная терапія. З цією метою спочатку призначають гепон (на 5 днів), потім рекомендується поєднання арбідолу з віфероном. Арбідол має імуномодулюючий, интерфероноиндуцирующим, вірусспеціфіческой і антиоксидантну дію. Основою вірусспецифічного дії арбідолу є здатність пригнічувати процес злиття вірусної оболонки з мембранами ендосом, призводить до звільнення вірусного нуклеокапсида і початку транскрипції. Встановлено, що провідним механізмом, за допомогою якого здійснюється стимулюючу дію арбідолу на імунну систему, є посилення продукції інтерлейкіну 2. Крім впливу на Т-систему імунітету арбідол сприяє активації макрофагів і нейтрофілів, більшою мірою їх поглинальної функції, посилюючи в цілому їх фагоцитарну активність. При спостереженні в динаміці за хворими з персистенцією герпесвірусної інфекції при застосуванні комбінованої противірусної та імуномодулюючої терапії відзначається скорочення термінів рецидивів хвороби, зникнення субфебрилитета і лімфопроліферативного синдрому (Харламова Ф. С. із співавт., 2007). Наведемо клінічний приклад наполегливої ??персистирования герпесвірусної інфекції у пацієнта з хронічною патологією гастродуоденальної області. Хворий Дмитро Л., 11 років, перебував під наглядом протягом 2 років. Болен з 6 років, відзначалися рецидивні абдомінальні болі. У 9 років після фіброгастроскопіческого дослідження виявлено хронічний гастродуоденіт (ХГД), множинні хронічні ерозії шлунка, проведене лікування без ефекту, ерозії МОР НЕ епітелізіровалісь. Анамнез життя. Мати під час вагітності перенесла герпетичний вульвит. Пологи 2, в термін, маса 3600 г, довжина 52 см. На грудному вигодовуванні до 9 місяців, прикорм вводилися за віком. На першому році переніс вітряну віспу, ГРЗ по 2-3 рази на рік з герпетичні висипання на губах. Об'єктивно: астенічної статури, зниженого харчування. Шкіра бліда, периорбітальні тіні. Мова обкладений білим нальотом. Гіпертрофія мигдалин, зернистість задньої стінки глотки. Поліаденіт. Серце і органи дихання без особливостей. Живіт болючий при пальпації в епігастрії та пилородуоденальной області. Печінка і селезінка не збільшені. Стілець полуоформленний. Діурез нормальний.