Хвороба моторних нейронів: сучасний погляд на проблему | НейроNEWS

Представляємо вашій увазі короткий виклад матеріалів огляду Catherine Lomen-Hoerth, MD, Ph. D. «Amyotrophic Lateral Sclerosis from Bench to Bedside», опублікованого в журналі Seminars in Neurology (2008, 28 (2): 205-211). Огляд є узагальненням сучасних даних про етіологію, нейрохимических основах патогенезу, а також клінічних варіантах і підходах до лікування хронічного неухильно прогресуючого захворювання - бічного аміотрофічного склерозу (хвороба моторних нейронів, хвороба Шарко). Автори широко висвітлили лабораторну діагностику захворювання і основні аспекти, які відіграють визначальну роль у диференціації і виборі лікувальної тактики. Сподіваємося, що представлені дані про його генетично детермінованих варіантах і підходах до диференційованої терапії допоможуть на якісно новому рівні прийняти вірне рішення в діагностичних і клінічних завданнях, пов'язаних з даним захворюванням. Бічний аміотрофічний склероз (БАС) - хронічне повільно прогресуюче захворювання, при якому провідними клінічеcкімі синдромами є спастики-атрофічні парези кінцівок і бульбарні розлади, зумовлені поєднаним ураженням центральної та периферичної рухового нейрона. БАС вперше описаний у Франції в XIX столітті. Він є відносно рідкісним захворюванням (незалежно від географічних та етнічних факторів становить приблизно 1 випадок на 100 тис. Осіб) і складним для діагностики (через велику різно-образия БАС-плюс синдромів). Серед пацієнтів переважають особи чоловічої статі, середній вік яких 56 років. Межі дебюту досить широкі і, за даними літератури, становлять від 20 до 80 років. Випадки БАС виникають спорадично, і лише 10% з них є генетично детермінованими з аутосомно-домінантним типом успадкування. Незважаючи на ідентифікацію багатьох генетичних порушень, а також припущення про зв'язок БАС з пріоновими інфекціями, його точні етіологічес-кі фактори в даний час не визначені. БАС рідко дебютує бульбарними порушеннями, проте його прогноз залишається несприятливим, оскільки після появи перших ознак дихальних порушень тривалість життя пацієнтів становить в середньому 3-5 років. Як відомо, в даний час перелік ефективних лікувальних заходів БАС, також як і можливість істотно впливати на результат даного захворювання, дуже обмежені. Етіологія і патогенез В даний час етіологія спорадичного БАС до кінця не з'ясована. Однак у 10-20% хворих виявлено специфічні генетичні порушення, що дозволили виділити більше 8 спадкових форм БАС. Більшість з них виявляються досить рідко, за винятком форми БАС-1, пов'язаної, згідно з останніми даними, з мутацією гена, що кодує супероксиддисмутазу (СОД-1). В результаті досліджень молекулярно-генетичних механізмів розвитку захворювання також були визначені і генетичні субстрати синдромів БАС-деменція і БАС-деменція-паркінсонізм. БАС, на думку більшості дослідників, є мультифакторна захворюванням. Певну роль у його розвитку відіграє глутаматних ексайтотоксічность. Тому в якості патогенетичної терапії у хворих БАС успішно застосовують рілузол - антагоніст глутаматних рецепторів. Існує теорія, що зв'язує розвиток цього захворювання з дефіцитом інсуліноподібного чинника зростання. Однак препарати на його основі зараз знаходяться в стадії клінічних випробувань. Крім того, виявлено, що певну роль у патогенезі БАС може грати активація каспаз і збільшення проникності мітохондріальних мембран, що ініціює запуск каскаду протеолітичних реакцій, що ведуть до загибелі клітини. В останні час для дослідження патологічних процесів при БАС і для можливої ??цілеспрямованої терапії особливу увагу вчених привертають астроглії і мікроглії. Крім класичного БАС, виділяють кілька варіантів захворювання, мають характерні клінічні особливості, - БАС-деменцію і БАС-деменцію-паркінсонізм. Так, БАС-деменція, що спостерігається в 5-12% випадків, являє собою поєднання БАС з фронтотемпоральная дегенерацією і супроводжується широким спектром поведінкових і когнітивних порушень, що, як правило, значно знижує ефективність терапії. Про наявність загального механізму розвитку БАС і БАС-плюс синдромів свідчить і цитологічне виявлення специфічного білка TDP-43 (transactive response-DNA-binding protein 43) як у пацієнтів з БАС, так і при поєднанні БАС з фронтотемпоральная деменцією. Це, на думку експертів, може означати появу нових перспектив у лікуванні хвороби мотонейрона. Діагностичні критерії Клінічні прояви БАС включають ознаки ураження центрального і периферичного мотонейрона: • сповільнену мова; • високі сухожильні рефлекси; • підвищення м'язового тонусу по спастичному типу; • м'язові атрофії, фасцікуляціі і периферичні парези. Складність діагностики може полягати в поволі розвивається неврологічної симптоматики, відсутність змін на електроміограмі (на початковій стадії), переважання симптомів ізольованого ураження центрального (первинний БАС) або периферичного мотонейрона (прогресуюча м'язова атрофія) з можливим переходом в БАС. При переважному ураженні центрального мотонейрона диференційний діагноз необхідно проводити з: • розсіяним склерозом; • пухлиною мозку; • недостатністю вітаміну В12; • мультифокальної моторної невропатией; • Паранеопластіческая синдромом; • моноклональній гаммапатіей; • токсичними ураженнями ЦНС та поліомієліт. Оскільки захворювання хребетного стовпа, пухлини головного і спинного мозку зустрічаються набагато частіше БАС, перше дослідження в оцінці потенційного пацієнта - магнітно-резонансна томографія (МРТ). Диференціювати БАС від осередкових поразок спинного мозку, в тому числі компресійних, а також пухлин спинного мозку дозволяє відсутність чіткого рівня ураження. Крім того, МРТ спинного мозку дозволяє візуалізувати зміни характерних для нього захворювань, найбільш часто диференційовних з БАС. Лабораторна діагностика при постановці діагнозу БАС, на думку авторів, включає: • розгорнутий аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів; • визначення електролітів крові (у тому числі кальцію і магнію), азоту сечовини, креатиніну, КРЕА-тінфосфокінази, АСТ, АЛТ, цианокобаламина, білка сироватки крові (методом електрофорезу і іммунофіксаціі), білка сечі, концентрації свинцю в сироватці крові і рівня тиреотропного гормону. При переважанні симптомів ураження периферичного мотонейрона необхідно визначити рівень анти-GM1-антитіл, підвищення яких характерне для мультифокальної моторної нейропатії, проводити ДНК-діагностику мутації гена рецептора андрогенів для виключення Х-зчепленої бульбарной спінальної м'язової атрофії (хвороба Кеннеді), а також імуноферментний аналіз для виявлення антитіл до борреліям (якщо захворювання виявлено в ендемічних для хвороби Лайма регіоні). У осіб молодого віку в спектр досліджень доцільно включити визначення антитіл до ВІЛ та рівень гексозамінідази А (для виявлення можливого її дефіциту). На відміну від мультифокальної моторної невропатії при БАС анти-GM1-антитіла або відсутні, або спостерігається їх незначний підйом. Крім цього, для мультифокальної моторної нейропатії характерна наявність блоків проведення на периферичних нервах при відсутності сенсорних розладів. Запідозрити хвороба Кеннеді можна на підставі сімейного анамнезу, наявності ендокринних порушень (гинекомастии), відсутності або зниження сухожильних рефлексів і наявності сенсорних розладів (переважно в нижніх кінцівках). Укус кліща в анамнезі, наявність висипу або втягнення в патологічний процес черепних нервів з великою ймовірністю вказують на наявність хвороби Лайма. Лікворологіческіе і цитологічні дослідження інформативні для виключення Т-клітинної лейкемії та розсіяного склерозу (при переважанні симптомів ураження центрального мотонейрона) та лімфом (при наявності симптомів ізольованого ураження периферичного мотонейрона). Електроміографія (ЕМГ) - невід'ємний метод в процесі диференціювання БАС і БАС-плюс синдромів з низкою нейродегенеративних захворювань, особливо при переважному ураженні периферичного мотонейрона. Так, ЕМГ дозволяє виявити блок провідності, типовий для мультифокальної моторної нейропатії, звичайно добре піддається терапії імуноглобуліном. При хворобі Кеннеді може відзначатися зниження амплітуди сенсорного потенціалу дії. У процесі диференціювання бульбарной форми БАС і міастенії, поряд з виявленням антитіл до рецептора ацетилхоліну, велике діагностичне значення має виявлення порушень нервово-м'язової синаптичноїпередачі при повторній стимуляції нерва. Характерні для миопатий зміни електроміографічних показників, зокрема зниження середньої тривалості потенціалу рухових одиниць (ПДЕ), дозволяють успішно диференціювати їх від БАС, при якому, навпаки, спостерігається підвищення параметрів ПДЕ. Проведення ЕМГ при БАС, на думку авторів, має як діагностичне (зокрема, при субклінічних формах), так і певне прогностичне (визначення швидкості прогресування денервации) значення. Враховуючи тяжкість і прогноз захворювання, а також доступність інформації в Інтернеті, етичні та практичні питання інформування про діагноз БАС мають бути ретельно опрацьовані. Згідно з рекомендаціями ряду фахівців, для зменшення числа нозогенних реакцій необхідно повідомляти про діагноз БАС лише за наявності чіткої клінічної, лабораторної, електронейрофізіологіческой і нейровізуалізаційною (відсутність інших захворювань) об'єктивізації даного захворювання. Повідомлення діагнозу проводиться в спокійній формі. Слід вибирати прості і обережні слова, бути відвертим, уникати перенасиченості медичною термінологією. Інформацію про захворювання, представлену в письмовій формі, рекомендується давати пізніше. Крім того, пацієнту необхідно надати повну інформацію про методи лікування БАС, повідомити про триваючі клінічних випробуваннях, в яких при бажанні він може брати участь, іншими словами, людина повинна бути впевнена, що не залишений один на один зі своїм діагнозом. Необхідно зробити все можливе для того, щоб хворий пішов з надією на успішне симптоматичне лікування і з упевненістю в підтримці лікаря. Принципи лікування Лікування БАС включає кілька напрямків: • зменшення прогресування; • симптоматичне лікування; • оптимізацію догляду за хворим. Одним із препаратів, ефективність якого при БАС доведена клінічними випробуваннями, є рілузол, гальмуючий прогресування захворювання і дозволяє збільшити тривалість життя хворих. Ефективність інших препаратів, зокрема коферменту Q10, вітамінів C і E, бета-каротину, іa-ліпоєвої кислоти, в даний час активно досліджується в рамках широкомасштабних клінічних випробувань. Симптоматичне лікування при БАС спрямоване на поліпшення якості життя пацієнта, що більш доступно в багатопрофільній клініці. Особливе місце в лікуванні займає збалансоване, висококалорійне, багате білком харчування, оскільки у пацієнтів з БАС алиментарная недостатність може бути наслідком наявності дисфагії або неможливості самостійного прийому їжі через вираженої слабкості в руках. У цьому випадку для забезпечення адекватного харчування і гідратації проводять зондове годування. У терапії БАС однією з найскладніших завдань є боротьба з дихальною недостатністю. Застосування періодичної неінвазивної вентиляції легенів (НВЛ, режими Ci PAP, Bi PAP) рекомендується: • у випадках, якщо форсована життєва ємкість легень при спірографії знижується більш ніж на 50%; • при значному зниженні максимальної об'ємної швидкості потоку форсованого вдиху; • при наявності виражених нічних дихальних розладів (частих апное уві сні). При прогресуванні дихальної недостатності і неефективності НІВЛ проводять трахеостомию, ШВЛ. Питання про доцільність проведення тривалої ШВЛ залишається діскутабельним у зв'язку з великою кількістю етичних, економічних, технічних і юридичних аспектів даної проблеми. Однак наявність бульбарних і псевдобульбарного розладів, підвищення м'язового тонусу, гіперсалівація, дизурія, порушення функції кишечника і сну, крамп, депресія також вимагають паліативної терапії. При наявності ознак псевдобульбарного синдрому найчастіше застосовують низькі дози амітриптиліну. Крім того, в даний час вивчається ефективність комбінації декстрометорфану і хінідину при псевдобульбарного розладах. Призначення хініну сульфату і баклофена, що знижує спастичність, дозволяє в значній мірі зменшити вираженість крамп. З цією ж метою застосовують і тегретол, який вимагає виборчого призначення, що продиктовано прагненням уникнути ряду побічних ефектів. Одним із симптомів, що викликають у хворих негативну емоційну реакцію, є гіперсалівація. Призначення робінула (1 мг кожні 4 години з подальшим збільшенням дози до 2 мг) або крапель 1% розчину атропіну, як правило, дозволяє зменшити вираженість слиновиділення. Для розрідження слини застосовують робитуссин в дозі не більше 400 мг кожні 4 години. У разі неефективності застосовуваної терапії дієвим методом боротьби з гіперсалівацією є введення ботулотоксину в слинні залози. Комплекс рухових порушень при БАС включає і підвищення м'язового тонусу, що утрудняє ходьбу і часто приводить до розвитку суглобових контрактур. Застосування валиума (10-20 мг на ніч) і баклофену (за схемою з поступовим збільшенням дози до 100 мг / добу) або комбінацій баклофена з тизанідином сприяє зменшенню спастичності і сполучених з нею ускладнень з боку рухової сфери. При неадекватному ефекті лікування спастичності можливо інтратекально введення баклофену за допомогою баклофенового насоса. Безперервна інфузія препарату в спинномозкову рідину після отримання дозозависимого ефекту дозволяє пацієнтам відмовитися від перорального прийому. Дизуричніявища у пацієнтів з БАС добре піддаються медикаментозної корекції препаратами, що знижують тонус гладкої мускулатури сечовивідних шляхів (Детрол, дітропана). Застосування кондомного катетера у чоловіків також дозволяє мінімізувати негативні ефекти порушень сечовипускання, зокрема при необхідності тривалих поїздок. Порушення сну у хворих БАС найчастіше пов'язані з асфиксического нічними розладами і руховими порушеннями. Проведення оксиметрии під час сну дозволяє виявити зв'язок дихальних порушень з розладами сну, що сприяє своєчасному призначенню НІВЛ. При наявності стійких диссомнічних розладів рекомендовано застосування золпидема, а в разі поєднання порушень сну і депресії часто ефективні антидепресанти (міртазапін, тразодон). Лікування тривожних розладів, на думку ряду авторів, менш успішно. Однак необхідність медикаментозної корекції тривожних і поведінкових розладів, пов'язаних з прогресуванням деменції лобового типу, очевидна. Порушення моторно-евакуаторної функції кишечника виникають, як правило, за рахунок обмеженого рухового режиму або недостатнього споживання рідини. Профілактичні заходи при цьому включають адекватне споживання клітковини і рідини, а також застосування препаратів, що стимулюють перистальтику (лактулоза). Використання бензодіазепінів для зменшення фасцикуляций у пацієнтів з БАС є в певній мірі допустимим, проте ефективні дози цих препаратів, згідно з рядом спостережень, викликали сонливість. Симптоматичне лікування БАСГіперсалівація: атропін, робінул, скополамін; радіаційні методи або введення ботокса в слинні залози крамп: хініну сульфат, тегретол Спастичность: баклофен, валіум, тизанидин, баклофеновий насос Дизурия: дітропана, Детрол Псевдобульбарний синдром: амітриптилін в низьких дозах або комбінація декстрометорфану і хінідину Порушення моторно-евакуаторної функції кишечника: проносні препарати , рідина, клітковина, лактулоза Порушення сну: НІВЛ; міртазапін, тразодон, Амбіен, Амбіен CR, валіум Депресія: СИОЗС, міртазапін, тразодон Тривожні розлади: лоразепам, буспірон, СІОЗСНовие науково-технічні досягнення, такі як: електронні інвалідні крісла, портативні скати і навіть можливість спілкуватися за допомогою комп'ютера, завдяки спеціальним сенсорним датчикам, безумовно, змінили життя пацієнтів з БАС в якісно кращу сторону. Крім того, в США особи з БАС мають право не тільки на висококваліфіковану медичну допомогу, що забезпечується мультидисциплінарними бригадами, а й вагому підтримку медико-соціальних служб та Асоціації хворих БАС.