Терапевтичні можливості лікування розсіяного склерозу: нові підходи | НейроNEWS

Незважаючи на те що багато хто вважає РС аутоімунним захворюванням, дані, що підтверджують цю концепцію, непереконливі. Наприклад, немає даних про те, що імуноглобуліни, які виявляються в спинномозковій рідині (СМР) пацієнтів з РС, атакують які-небудь білки мієлінових оболонок. З'явилася нова теорія, згідно з якою причиною розвитку РС може бути порушення венозного відтоку за деякими венах головного і спинного мозку. У 2007 р в серії статей Zamboni et al. з Італії на підставі порівняння за допомогою методу транскраніальної кольоровий дуплексной сонографії (ТЦДС) 60 осіб контрольної групи з 89 пацієнтами з РС було показано, що розвиток даного захворювання асоційоване з підвищенням ризику порушення припливу та / або відтоку крові по середнім мозковим венах і в поперечному синусі . Був введений термін «хронічна цереброспинальная венозна недостатність». У подальшому автори продовжили вивчати проблему за допомогою методів ТЦДС і кольорової еходоплерографіі, що дозволяє отримувати знімки екстракраніальних вен. Дослідивши п'ять можливих зон порушення будови вен, з 100% специфічністю і 100% чутливістю автори виявили, що у 65 осіб з РС присутні порушення, щонайменше, в 2 з 5 зон (не менше 2 у всіх пацієнтів), у той час як ні в кого з 235 осіб контрольної групи не виявлено від 2 до 5 таких порушень. Після проведення катетеризації непарної і внутрішньої яремної вен отримані результати були підтверджені для всіх 65 пацієнтів з РС. У наступному 18-місячному відкритому дослідженні терапевтичного застосування балонної ангіопластики у цих 65 пацієнтів не було зареєстровано істотних відмінностей в числі щорічних рецидивів захворювання в порівнянні з вихідним, проте число осіб без рецидивів і пошкоджень, виявлених методом МРТ з контрастним посиленням гадолінієм, збільшилася. Через 6 і 18 місяців у пацієнтів з рецидивно-реміттірующей формою РС (ВРРС) відзначалося поліпшення показників як фізичної, так і психічної складових качес-тва життя. Проте у хворих з прогресуючою формою захворювання ці поліпшення були мінімальними і спостерігалися тільки через 6 місяців, а не 18 після проведення ангіопластики. Слід зазначити, що всі пацієнти продовжували прийом призначених їм БМП. Повторний стеноз внутрішніх яремних вен спостерігався приблизно в 50% випадків. Навесні 2010 року на стендовій сесії щорічного з'їзду Американської академії неврології, що проходив у Торонто (Канада), Zamboni також показав, що значна частка патології будови вен може бути обумовлена ??вродженою недостатністю клапанів цих вен, проте кількість досліджених пацієнтів залишається незначним. Тим не менш, навіть якщо припустити істинність даного спостереження, залишається нез'ясованим, чи є ці порушення будови причиною розвитку РС або ж вони розвиваються внаслідок захворювання. Крім того, обговорювані дослідження мають цілий ряд методологічних обмежень, зокрема відсутність сліпого методу в дизайні дослідження та верифікації результатів іншими клініками, використання одного і того ж сонографія і т. Д. У прес-релізі від 9 лютого 2010 дослідників з Університету Буффало (Нью-Йорк, США), що проходили навчання у Zamboni, повідомлялося про наявність, щонайменше, 1 з 5 маркерних порушень у 62,5% з 280 пацієнтів з РС і 25,9% з 220 осіб контрольної групи (дещо нижчі відсотки для обох груп були отримані при виконанні умови про наявність не менше 2 порушень). Таким чином, їм не вдалося повторити значущі 100% чутливість і 100% специфічність, що спостерігалися при вивченні італійської групи пацієнтів. Крім того, дослідниками з Університету Буффало в співпраці з італійськими вченими було показано, що в осіб з РС обсяг інтракраніальних вен був значно нижче, ніж у таких контрольної групи. Проте залишається неясним, яким чином зміна венозного відтоку призводить до зниження обсягу цих вен. Слід зазначити, що в 2 недавніх контрольованих сліпих дослідженнях, в яких застосовували МРТ (фазово-контрастну і контрастно посилену) і ТЦДС, повторити результати італійських і американських учених не вдалося. На закінчення слід сказати про виділення Американським національним суспільством по боротьбі з розсіяним склерозом та Канадським товариством по боротьбі з РС 7 грантів терміном на 2 роки для проведення незалежних досліджень із застосуванням різних методик і контрольних груп для уточнення наявності зв'язку хронічної цереброспинальной венозної недостатності і РС. Биомаркером називається речовина, присутня в нормі, що виникає при патології або при відповіді на проведення медикаментозної терапії та піддається об'єктивного виміру. Властивостями ідеального біомаркери є: точність, відтворюваність, висока чутливість при зміні течії / прогресування захворювання і значна кореляція з іншими верифікованим методами оцінки. Виявлення таких маркерів дозволить діагностувати РС вже на ранніх стадіях, прогнозувати розвиток захворювання в групах високого ризику і прогнозувати відповідь пацієнтів на проведену терапію. Незважаючи на те що синтез Інтратекальне Ig G антитіл володіє відносною чутливістю і є високоспецифічним індикатором демиелинизации нервових волокон, наявність олігоклональних смуг імуноглобулінів і синтез Ig G-антитіл у спинномозкову рідину пацієнтів не є патогномонічним для РС і може мати місце при інших запальних неврологічних захворюваннях. У деяких дослідженнях висловлюється припущення, що наявність олігоклональних смуг Ig M-антитіл є більш специфічним маркером РС і прогностичним фактором тяжкого перебігу захворювання та високої частоти рецидивів. У пацієнтів з РС відзначено також підвищення концентрації інтратекальної розчинної форми васкулярної молекули клітинної адгезії (s VCAM-1), що може служити прогностичним фактором прогресування захворювання і розвитку достовірного РС у пацієнтів з клінічно ізольованим синдромом. У недавніх дослідженнях було показано збільшення концентрацій a1-антіхімотріпсіна (A1AC), a2-макроглобуліну (A2MG) і фібуліна 1 в СМЖ пацієнтів з ВРРС в порівнянні з контролем. В іншому дослідженні показано, що періоди активного імунної відповіді при РС супроводжуються появою сироваткових Ig G-антитіл проти ядерного антигену 1 вірусу Епштейна-Барр, причому така поява сильно корелює з формуванням вогнищ, що виявляються методом МРТ з контрастним посиленням гадолінієм. МРТ стала важливим методом ранньої діагностики РС. На ранній стадії захворювання по наявності на МРТ-знімках вогнищ в спинному мозку і субтенторіально, що виявляються при контрастному посиленні гадолінієм, можна зробити вельми достовірний шестирічний прогноз про прогресування захворювання і настання інвалідності. Перспективним обіцяє бути і використання нетрадиційних методів МРТ, відмінною рисою яких є значне зниження регіонарного коефіцієнта передачі намагніченості, зазначених у пацієнтів з клінічно ізольованим синдромом, і оцінювання за шкалою MSFC. Зниження рівня N-ацетіласпартата і збільшення миоинозитола і креатину в зовнішньо незміненому білій речовині в осіб з клінічно ізольованим синдромом, можливо, свідчить про великому аксональне ушкодження, швидкому прогресуванні захворювання до клінічно достовірного РС і про значне порушення функцій протягом наступних 3 років. Одним з БМП першої лінії терапії РС є b-інтерферон (b-ІФН), який суттєво уповільнює прогресування захворювання. Проте хороший відповідь на терапію спостерігається лише в половині випадків. З 26 пацієнтів з ВРРС відповідь на лікування b-ІФН був відсутній у 14. Після вивчення складу сироваткових цитокінів було показано істотне, порівняно з відповіддю на терапію хворими, підвищення рівня інтерлейкіну 17 у 6 резистентних пацієнтів (p <0,001). характерним для хворих, які не відповіли на лікування, була наявність рецидивів захворювання та їх подальший переклад на терапію стероїдами. прогностичними факторами сприйнятливості пацієнта до терапії b-іфн можуть стати різні маркери, включаючи маркери ендогенного синтезу b-іфн. ще одним можливим маркером біологічного відповіді на введення b-іфн є наявність білка стійкості до міксовірусів а, антивірусного білка, індукція синтезу якого проводиться виключно интерферонами 1-го типу. кількісне визначення рівня експресії миксовирусов а може стати маркером активності препаратів іфн. останні 10 років ознаменувалися розробкою нових перспективних нейротерапевтіческіх підходів і їх апробацією в лікуванні рс. у тому числі були розроблені два препарати з високою ефективністю і хорошими профілями безпеки і переносимості, що знаходяться зараз на розгляді в fda. так, препарат для перорального застосування фінголімод (fty720) є аналогом сфингозин-1-фосфату (s1p) і агонистом s1p-рецепторів. механізм його дії полягає в блокуванні виходу лімфоцитів з вторинних лімфоїдних органів. за останні кілька років з'явилося багато досліджень ефективності застосування даного препарату в лікуванні пацієнтів з рс. при порівнянні ефективності фінголімод і іфн-1a для внутрішньом'язових ін'єкцій було показано, що тижневий пероральний прийом фінголімод (в дозі 0,5 мг / добу) призводив до зниження річної частоти рецидивів на 52%, відносно іфн-1a (p 0,12-0 , 21). подібні результати були отримані ще в одному дослідженні з вивчення ефективності застосування різних дозувань фінголімод (1,25 і 0,5 мг). відзначалося зниження річної частоти рецидивів на 60 і 54% відповідно (p <0,001; 95% ді 0,13-0,19 і 0,15-0,22 відповідно) в порівнянні з плацебо. крім того, прийом фінголімод також сприяв зниженню швидкості прогресування захворювання і настання інвалідності на 3-му і 6-му місяцях дворічного дослідження (відношення ризиків склало 0,68 при дозуванні 1,25 мг і 0,70 - при 0,5 мг). побічні ефекти застосування цього препарату включали брадикардію, назофарингіт, задишку, головні болі, діарею і нудоту. більш висока частота розвитку первинної брадикардії відзначалася при прийомі високих доз. також було зафіксовано три випадки розвитку базальноклітинній і плоскоклітинної карцином і один випадок розвитку меланоми. смертельний результат зафіксований у двох випадках; причинами смерті стали розвиток внутрішньомозкових вірусних інфекцій складного і простого герпесу. зафіксовано один випадок геморагічного енцефаліту з нез'ясованої причинного взаємозв'язком і по одному летального і нелетальної нагоди розвитку лімфоми. кладрибін, аналог пуринових нуклеозидів, надає лімфоцітотоксіческій ефект шляхом вбудовування в днк пролиферирующих і «дрімаючих» клітин з високим рівнем активності дезоксицитидинкіназою (лімфоцитів і моноцитів) і подальшим блокуванням процесу реплікації, що призводить до пошкодження днк і загибелі клітини. крім лімфоцітотоксіческого ефекту, кладрибін володіє епігенетичних дією шляхом пригнічення s-аденозил-гомоцістеінгідролази, тим самим перешкоджаючи метилированию днк. за результатами нещодавно завершилася iii фази клінічних досліджень ефективності препарату перорального застосування кладрибіну в осіб з вррс (два 4-5-денних курсу протягом першого року терапії по 3,5 мг / кг / добу), було показано зниження щорічної кількості настання рецидивів на 58 %, в порівнянні з плацебо, через 2 роки після початку прийому. відсутність настання рецидивів зафіксовано у 80 і 61% пацієнтів, що приймали кладрибін і плацебо відповідно (p <0,001 в обох випадках). на тлі прийому кладрибіну відзначено зниження ризику прогресування захворювання і настання інвалідності на 30% відносно контролю. прийом даного препарату був пов'язаний з розвитком таких побічних ефектів, як головні болі, назофарингіт, розвиток інфекцій верхніх дихальних шляхів і нудота. на тлі застосування кладрибіну відмічено підвищення частоти розвитку лимфопении (22%). згідно з наведеними вище результатами клінічних досліджень, дані препарати володіють високою ефективністю, і в той же час їх прийом пов'язаний зі значним ризиком. якою буде їхня роль в терапії пацієнтів як з первинно, так і раніше діагностованим рс, покаже час. наталізумаб, моноклональних антитіл людини, зв'язуючись з a4-інтегринів по b1- і b7-епітопів і запобігаючи міграцію т- і в-лімфоцитів у спинномозковій рідині, знижує рівень запального імунної відповіді і вираженість пошкоджень рс. показано високу ефективність застосування наталізумабу в лікуванні рецидивуючих форм рс. однак незабаром після отримання схвалення на застосування препарату в 2004 р було показано, що прийом наталізумабу асоційований з розвитком прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (пмл) - рідко зустрічається опортуністичної вірусної інфекції цнс, спричиненої поліомавірус людини 2 (jcv) і приводить до демієлінізації нервових волокон. внаслідок цього в 2005 р вийшов тимчасову заборону на будь-яке застосування даного препарату. антитіла до jcv виявляються у 50-86% дорослого населення, що контактує з даним вірусом ще в ранньому дитинстві. вважається загальноприйнятим, що у здорових людей jcv персистирует в кістковому мозку і нирках, залишаючись в латентному стані, і здатний викликати розвиток вірусної інфекції лише при імуносупресивних станах. однак в недавніх дослідженнях було висловлено припущення про фоновому перебігу інфекції, викликаної персистирующим в організмі вірусом, і її перехід в гостру форму при дисфункції імунної системи. крім того, існує ймовірність локалізації jcv в головному мозку здорових людей і реактивації даного вірусу на фоні прийому імуносупресантів. прийом наталізумабу супроводжується посиленням міграції з кісткового мозку гематопоетичних стовбурових клітин і попередників в-лімфоцитів. на тлі застосування даного препарату в крові пацієнтів з рс відзначалося збільшення титру cd34 + клітин і підвищення рівня експресії генів, пов'язаних c процесами дозрівання в-лімфоцитів. такі зміни є надзвичайно сприятливими для jcv, який, перш ніж привести до розвитку пмл, здатний тривалий час залишатися в кістковому мозку в латентному стані і використовувати генетичний апарат в-лімфоцитів для ініціації вірусної мультиплікації. дані твердження, однак, були спростовані після недавнього проведення крос-секційного і поздовжнього досліджень за участю великої когорти пацієнтів з рс, в якому було показано відсутність змін рівня експресії днк jcv на фоні прийому наталізумабу. використання наталізумабу було продовжено в 2006 р станом на липень 2010 р офіційно було підтверджено 63 випадки розвитку пмл з більш ніж 71 400 пацієнтів, що приймали препарат. на підставі цих даних був розрахований загальний ризик розвитку пмл, що склав 0,85 на 1 тис. пацієнтів (95% ді 0,65-1,09). було відмічено підвищення ризику розвитку пмл при тривалій терапії наталізумаб. так, станом на серпень 2010 ризик розвитку пмл у хворих, які отримали 25 інфузій і більше, зріс до 1,39 на 1 тис. осіб (95% ді 0,98-1,92). терапія иммуносупрессантами в анамнезі асоціювалася з чотириразовим підвищенням ризику розвитку пмл. на сьогоднішній день тривають 2 дослідження з визначення антитіл до jcv у пацієнтів, що знаходяться на терапії наталізумаб, незалежно від її тривалості. незважаючи на те що значущість визначення титру антитіл до jcv як індикатора ризику розвитку пмл залишається невідомою, отримання інформації про зміст специфічних антитіл перед початком і під час проведення терапії наталізумаб може бути корисним.