Сучасні принципи фармакотерапії епілепсії | НейроNEWS

Фармакологічне лікування епілепсії з XIX в. і до теперішнього часу є основним і найбільш ефективним методом боротьби з цією недугою. Історія розвитку ПЕП починається з 11 травня 1857, коли C. Locock в публікації журналу The Lancet описав застосування броміду натрію для лікування «істеричною епілепсії» у 15 жінок. У 1868 р T. Clouston представив звіт про дослідження дозозависимой токсичності препарату. Протягом наступних 50 років бромід натрію був практично єдиним ПЕП, і тільки в 1912 р A. Hautmann провів випробування антиконвульсивних властивостей фенобарбіталу. Більш ніж через 20 років на експериментальній моделі були обгрунтовані протиепілептичні властивості фенітоїну. Наприкінці XX століття в практику епілептології введені примідон, етосуксимід, карбамазепін, вальпроєва кислота, бензодіазепіни. Останні два десятиліття відрізняються лавиноподібним зростанням розробок і впроваджень нових ПЕП, кількість яких у кілька разів перевищує фармакологічний арсенал минулих двох століть. У більшості європейських країн і США ліцензовані вігабатрин, зонізамід, окскарбазепін, ламотриджин, фелбамат, габапентин, топірамат, тіагабін, леветірацетам, прегабалін. На стадії клінічних досліджень знаходяться лакозамід, карісбамат, ретігабін і бріварацетам. Триває вивчення патофізіологічних механізмів епілептогенеза. Однак, незважаючи на значні досягнення сучасної епілептології, лише у 2/3 хворих на епілепсію медикаментозне лікування досить ефективно. Медикаментозне лікування епілепсії призначається тільки при впевненому діагнозі «епілепсія». Згідно з вимогами Міжнародної протиепілептичної ліги (2005), цей діагноз ставиться при розвитку, як мінімум, одного епіпріпадков. За даними J. Engel (2001), близько 25% хворих, роками отримують протиепілептичне лікування, страждають неепілептіческімі припадками. Будь-яке медикаментозне лікування супроводжується розвитком небажаних реакцій, які можуть проявлятися як легким нездужанням, так і загрозливими для життя станами. Сучасні ПЕП при правильному призначенні та застосуванні адекватних дозувань володіють мінімальною токсичністю, проте необхідно враховувати, що всі антиконвульсанти потенційно токсичні, викликають дозозалежні побічні ефекти і важкі Ідіосінкразіческім реакції. Абсолютно неприпустимо превентивне лікування епілепсії, що грунтується тільки на даних анамнезу (черепномозкової травми, нейроинфекция, фебрильні судоми в анамнезі та ін.), Інструментальних досліджень (наявність морфологічного дефекту за результатами нейровізуалізації, епілептиформна активність на електроенцефалограмі), а також застосування ПЕП короткими курсами або в занижених дозах. Ефективність терапії епілепсії безпосередньо залежить від правильної діагностики. Медикаментозне лікування призначається відповідно до форми епілепсії і типом епілептичних припадків. Лікування повинно бути тривалим і інтенсивним протягом ряду років, нерідко всього життя пацієнта, тому рішення про його початок приймається тільки після оцінки очікуваних позитивних результатів і негативних наслідків при однозначному діагнозі «епілепсія» і переконаності в необхідності терапії хворого. За сучасними уявленнями, профілактичне лікування епілепсії абсолютно неприпустимо, тому що не тільки не перешкоджає розвитку епілептичних припадків, але й може стати причиною розвитку вторинної медикаментозної резистентності і побічних явищ надалі. Перед початком лікування необхідно, по можливості, визначити причину захворювання і проводити симптоматичне лікування (пухлини, мальформації, інтоксикації інфекції та ін.). Наявність актуального (гострого) церебрального захворювання, що послужило причиною розвитку епіпріпадков, дозволить лікарю не застосовувати специфічне лікування ПЕП, а спрямувати зусилля на купірування основного захворювання. Такі напади оцінюють як гострі симптоматичні, вони зазвичай не потребують тривалого лікування ПЕП, за винятком деяких епілепсій зі спровокованими припадками (ювенільний миоклоническая епілепсія), які вимагають призначення протиепілептичного лікування. Крім того, протягом більшості симптоматичних епілепсій безпосередньо залежить від етіології: мальформації, цереброваскулярні захворювання, неопластичні процеси, дегенерації, запальні та метаболічні захворювання. Лікування цих захворювань не тільки стає невід'ємною частиною терапії епілепсії, а й нерідко визначає її успішність. У пацієнтів, які отримують комбінацію декількох препаратів, досить високий ризик лікарської взаємодії. Причому це стосується не тільки ПЕП, взаємодія яких досить добре вивчено, а й багатьох інших (включаючи вітаміни і препарати рослинного походження), прийнятих хворими з найрізноманітніших причин. Небажаних ефектів (зниження / підвищення концентрації препаратів при взаємодії, утворення токсичних метаболітів, алергічні реакції) можна уникнути, якщо брати до уваги особливості метаболізму лікарського засобу, вплив його на печінкові ферменти, контролюючи концентрацію в крові. Одним з ключових питань епілептології поряд з визначенням типу припадків є прийняття рішення про початок медикаментозного лікування. Найбільш складно визначити необхідність ПЕП при наявності у пацієнта єдиного неспровокованого епіпріступа. Деякі автори вважають, що призначення специфічної терапії після першого нападу не покращує довготривалий прогноз захворювання, інші наполягають на тому, що прийом ПЕП значно знижує ризик розвитку наступних. Призначення протиепілептичного медикаментозного лікування вимагає абсолютної впевненості в діагнозі «епілепсія», застосування ПЕП в профілактичних цілях неприпустимо, оскільки необхідно визначити форму епілепсії та тип припадків, а також враховувати ряд правил. Лікування епілепсії слід починати з монотерапії препаратом першої лінії вибору. Політерапія (лікування декількома ПЕП) призначається тільки у випадку недостатнього ефекту монотерапії, проте вона недостатньо результативна у 3050% пацієнтів з неефективною раніше проведеної монотерапией. Медикаментозне лікування епілепсії повинне враховувати механізми дії ПЕП, фармакокінетику, дозування, лікарські взаємодії, можливість розвитку гострих і хронічних побічних ефектів. В даний час існує концепція, що тільки неефективність монотерапії препаратами першої лінії вибору, а потім і такими другої лінії, адекватно призначеними в максимально переносимих дозах, служить причиною для політерапіі. Однак навіть у таких випадках не виправдане застосування більше 23 ПЕП изза сумнівною їх ефективності, непередбачуваності межлекарственних взаємодій, збільшення небажаних побічних ефектів, порушень режиму прийому препаратів хворими. Зазвичай лікування починають з мінімальної терапевтичної дозування (або 2/3 дози) препарату першої лінії вибору, для деяких ПЕП необхідна повільна її титрация (68 тижнів). Дозування залежить від віку, ваги пацієнта, форми епілепсії, наявності супутніх захворювань і ряду інших факторів. Поступово дозу препарату підвищують до досягнення клінічного ефекту або появи значних небажаних побічних ефектів. При збільшенні дози зазвичай орієнтуються на середні терапевтичні дозування ПЕП, які не є безумовними (табл. 1). Таблиця 1. Основні протисудомні препарати, дозування та терапевтичні концентрації У ряді випадків при наявності супутніх захворювань (при зміні абсорбції препарату в шлунково-кишковому тракті або прискореному метаболізмі в печінці чи нирках), супутньому лікуванні, особливостях метаболізму у даного пацієнта та інших причинах дозування препарату може бути вище середніх терапевтичних, але під контролем плазмоконцентраціі ПЕП. Аналогічний контроль необхідний і при призначенні політерапіі. Однак у деяких пацієнтів контроль припадків досягається при терапевтичних дозах нижче загальноприйнятих, з іншого боку, нерідко потрібні більш високі дози ПЕП. Так, більшість идиопатических генералізованих епілепсій добре піддаються лікуванню, у цих випадках можливе застосування більш низьких дозувань, ніж при парціальних епілепсія (за даними літератури, в середньому на 30%). Необхідно пам'ятати, що небажані побічні явища (аж до загрозливих для життя хворого) дуже часто залежать від правильного призначення початкової дози препарату і темпу його титрації до отримання терапевтичного ефекту. З значної кількості традиційних і нових ПЕП в повсякденній практиці використовують 45 основних препаратів, що відповідають типу припадків і формі епілепсії, які ефективні у більшості хворих. ВООЗ розглядає, як необхідні, наступні антиконвульсанти: вальпроат, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, діазепам і етосуксимід. Безумовно, в арсеналі епілептології є значна кількість інших високоефективних лікарських засобів, які, за сучасними даними, можна застосовувати в якості препаратів першої лінії вибору при ряді форм епілепсії (ламотриджин, топірамат) або таких другої лінії - в політерапіі; більшість наявних ПЕП зареєстровано в Україні. Поняття «препарати першої лінії вибору», тобто лікарські засоби, що задовольняють вимогам щодо поліпшення стану здоров'я у більшості хворих конкретної популяції, кілька варіює в різних країнах. Нерідко лікарі можуть у визначенні типу епілептичного нападу і форми епілепсії або не мають можливості, з різних причин, уточнити діагноз. У таких випадках лікування починають з препаратів широкого спектру дії. Існує загальноприйнята практика: якщо лікар впевнений, що у пацієнта виникають епіпріступи, але не може точно визначити їх тип, лікування необхідно починати з вальпроатов (депакин). Вальпроати ефективні при всіх типах епілептичних припадків і формах епілепсії, не викликають аггравации (табл. 3). Таблиця 3. Аггравация епілептичних пріпадковпод впливом неадекватної терапії ПЕПОрігінальний вальпроат натрію - препарат депакин компанії «СанофіАвентіс» - використовується з кінця 60х рр. минулого століття, коли вперше була встановлена ??його ефективність при різних типах припадків і епісіндрома. Основним механізмом його дії є підвищення рівня гаммааминомасляной кислоти (ГАМК) - основного гальмівного медіатора ЦНС. Вальпроат пригнічує судоми допомогою активації системи ГАМК і блокади Ca2 + каналів. Вальпроєва кислота впливає на К + канали, залежні від Ca2 +, гальмує поширення розряду з первинного фокуса. Вальпроєва кислота в терапевтичних дозах, гальмуючи ГАМКтрансаміназу, затримує розкладання ГАМК, збільшуючи активність ензиму - декарбоксилази глутамінової кислоти, підвищує синтез ГАМК, що призводить до більшого змісту основного гальмівного нейротрансмітера - ГАМК - на 3040%. Вальпроєва кислота стабілізує мембрану, беручи участь у блокаді натрієвих каналів. Висока ефективність, широкий спектр дії, хороша переносимість, вивчені передбачувані межлекарственного взаємодії, великий вибір дозувань і форм випуску препарату депакин зумовлюють широке його використання в клінічній практиці в якості лікарського засобу першого вибору практично при всіх типах нападів. Якщо терапевтичний ефект не досягається при максимальній дозі медикаменту, переходять до другого препарату першої лінії вибору. Перехід здійснюється поетапно: призначають інший препарат і тільки після досягнення терапевтичної дозування поступово скасовують перший, раніше неефективний ПЕП. Ефективність лікування кожним медикаментом оцінюють протягом 3 місяців після досягнення терапевтичної дози, менший період часу не дозволяє визначити ефективність ПЕП, призводить до частої їх зміні і розвитку вторинної фармакорезистентності. Неефективність лікування лікарськими засобами першої лінії вибору і 12 - другої лінії служить підставою для переходу до політерапіі двома ПЕП. Існує думка, що при поєднанні ПЕП бажано призначати препарати з різними механізмами дії (табл. 4), проте воно не є правилом. Так, комбінація медикаменту, блокуючого Ca + канали, з таким, що підвищує активність GABAергіческой системи, більш ефективна, ніж поєднання двох препаратів однонаправленої дії. Таблиця 4. Основні механізми дії ПЕП Ефективність лікування епілепсії оцінюють в першу чергу частотою припадків у пацієнта. Логічна мета терапії епілепсії - досягнення контролю нападів шляхом призначення одного або декількох ПЕП без розвитку побічних ефектів. При неможливості добитися контролю нападів слід прагнути до максимально можливого скорочення їх частоти і мінімальною кількістю побічних дій ПЕП. Крім частоти нападів, необхідно також враховувати динаміку психопатологічних симптомів і можливість соціальної адаптації хворих. Скасування препарату проводиться поступово протягом декількох місяців або 12 років під контролем ЕЕГ. Особливо обережною скасування вимагають такі лікарські засоби, як фенобарбітал і бензодіазепіни, изза можливості індукції нападів при відміні препарату (синдром відміни). При політерапіі скасовують один з медикаментів, потім після достатнього проміжку часу (до півроку) - наступний. Відсутність епілептичної активності на ЕЕГ не є приводом для відміни протиепілептичної терапії, однак наявність / поява (посилення) епілептиформні активності вимагає припинення відміни препарату або навіть збільшення дозування. Найбільш часто стійкі до терапії парціальні симптоматичні епілепсії. Всі нові ПЕП зазвичай проходять дослідження ефективності при рефрактерних парціальних епілепсія. На жаль, за даними останніх клінічних досліджень, нові ПЕП знижують частоту припадків на 50% і більше в 2050% хворих з резистентною епілепсією і тільки в 110% випадків призводять до їх повного контролю. Додаткові / альтернативні методи лікування, на жаль, не можуть замінити тривалої фармакотерапії. До таких методів відносять психотерапію, гіпноз, ЕЕГбіоадаптівное регулювання, фітотерапію, гомеопатичне лікування, дієтотерапію, музикотерапію, акупунктуру, транскраниальную магнітну стимуляцію. У деяких випадках (в останні роки - рідко) можливе застосування кетогенной дієти. Додаткове (адитивна) лікування препаратами метаболічної дії, вазоактивними, антиоксидантами та іншими застосовується курсами, в основному при симптоматичних епілепсія. Незважаючи на розширення терапевтичних можливостей в останні роки, до 2030% пацієнтів залишаються резистентні до монотерапії і різним комбінаціям ПЕП. Альтернативний метод терапії ряду форм резистентної епілепсії - нейрохірургічне лікування. За останніми даними, оперативне лікування застосовують у 1,33% пацієнтів. Ефективність нейрохірургічного втручання залежить від форми епілепсії, етіології, області поразки, тривалості захворювання і становить від 25 до 45%. Оскільки епілепсія вважається хронічним захворюванням, що вимагає безперервної терапії, хворі потребують тривалого диспансерного спостереження, яке повинно починатися відразу після постановки діагнозу. Спостерігає хворих на епілепсію без психічних порушень невролог, при наявності психічних порушень - психіатр, остаточний вибір лікаря залишається за хворим. На жаль, летальність пацієнтів з епілепсією до теперішнього часу залишається високою, максимальна - у хворих віком до 40 років. Серед дітей найбільший рівень летальності на першому році життя - до 6,6%. До причин летальності, безпосередньо обумовленим епілепсію, відносять епілептичний статус, раптову смерть, нещасні випадки, пов'язані з нападами, суїцидальні спроби. Таким чином, в останні роки досягнуто значного прогресу в дослідженні та лікуванні епілепсії. Міжнародна протиепілептична ліга розпочала глобальну кампанію під гаслом «Out of the shadows», спрямовану на розширення знань про епілепсію, розвиток досліджень в області епілептології, на медичну та соціальний захист хворих. Епілепсія - захворювання, в основному піддається ефективному лікуванню, для більшості хворих можлива адекватна соціальна адаптація. Однак терапія вимагає глибоких знань про захворювання, сучасної діагностики та спільних зусиль лікарів різних спеціальностей.